Никто не знает, почему со временем происходит угнетение такой нецитотоксической активности CD8+-клеток, но это может быть связано с уменьшением определенной субпопуляции активированных клеток (например, CD8 HLA-DR CD28 CD11b -клеток) или с утратой их функциональной активности. Возможно, различия в жизнеспособности CD8+-клеток в культуре in vitro и апоптоз CD8+-клеток, описанный при ВИЧ-инфекции, могут частично объяснять этот феномен.

Поскольку апоптоз, по-видимому, связан с выработкой цитокинов, частично угнетение функций CD8+-клеток может объясняться сдвигом выработки цитокинов от 1 типа ко 2 типу.

а) Роль цитокинов. Для выяснения причин угнетения реакций CD8+-клеток, направленных против ВИЧ, было исследовано возможное влияние цитокинов на противовирусную активность CD8+ клеток. Известно, что клеточно-опосредованные иммунные реакции усиливаются под влиянием Тh1 CD4+-клеток, тогда как Th2 CD4+-клетки вызывают слабую активацию клеточного иммунитета и мощный гуморальный иммунный ответ.

Поскольку цитокины, вырабатываемые клетками каждого типа, могут перекрестно влиять друг на друга, была исследована возможность влияния отдельных цитокинов на активность CD8-клеток в отношении ВИЧ. Эти исследования показали, что цитокины 1 типа (например, IL-2) усиливают противовирусную активность CD8+-клеток, тогда как цитокины 2 типа (например, IL-4 и IL-10) уменьшают противовирусную активность. IL-12 не оказывал никакого влияния.

Полученные результаты говорят о влиянии IL-2 на развитие этой реакции. 1L-4 и IL-10 угнетают выработку IL-2. IL-4 также может вызывать снижение экспрессии молекулы CD28, которая участвует в этой реакции. IL-10 также может угнетать экспрессию В7 на АПК и таким образом уменьшать количество дополнительных стимулов, влияющих на активацию CD8+-клеток (см. ниже). Аналогичные результаты были получены при измерении активности ЦТЛ: реакции 1 и 2 типа коррелировали с выраженной активностью CD8+-ЦТЛ in vivo.

б) Костимуляция с мембранных молекул CD28 и CD3. Дальнейшее изучение причин постепенного уменьшения нецитотоксической активности CD8+-клеток, направленной против ВИЧ, показало, что дополнительная стимуляция через молекулу CD28 играет важную роль в поддержании активности CD8+-клеток.

Оптимальной реакции лимфоцитов можно добиться при одновременной стимуляции как через взаимодействие через TCR (CD3) с антигеном, связанным с молекулой МНС, так и через взаимодействие через CD28-молекулу CD8+-клетки с молекулой В7 на АПК (например, на макрофагах и дендритных клетках). Этот эффект, по-видимому, опосредован через усиление продукции IL-2 и экспрессии IL-2R. Активация транскрипции с гена IL-2 происходит с помощью энхансерного элемента, находящегося в промоторе гена IL-2.

Исследования на культуре клеток показали, что антитела к CD3 и CD28 могут усиливать НЦР как у пациентов на бессимптомной стадии заболевания, так и у пациентов со СПИДом. Такая дополнительная стимуляция увеличивает экспрессию 1L-2R на поверхности клетки и связана с действием IL-2.

Кроме того, при стимуляции CD8-клеток, выделенных от ВИЧ-инфицированных пациентов, в присутствии макрофагов (которые экспрессируют МНС и В7) их нецитотоксические противовирусные реакции существенно усиливаются, что связано с выработкой IL-2.

Кроме того, имитация такого положительного влияния антител к CD3 и CD28, а также макрофагов на НЦР наблюдается при совместном культивировании CD8+-клеток со зрелыми ДК, экспрессирующими В7 и МНС, которое приводит к восстановлению НЦР в CD8+-клетках, активность которых против ВИЧ была снижена. Этот эффект был преимущественно опосредован секрецией IL-15 ДК.

Дальнейшие исследования показали, что помимо IL-2 сам IL-15 может усиливать нецитотоксическую реакцию (НЦР), так же как IFN-a. Все эти данные указывают на возможность использования цитокинов с терапевтической целью для усиления клеточной активности, направленной против ВИЧ.

- Читать "Реакция CD8 Т-лимфоцитов на суперинфицирование ВИЧ"

1. Синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза при ВИЧ
2. Нецитотоксический ответ CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
3. Значение нецитотоксического ответа CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
4. Факторы влияющие на нецитотоксический ответ CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
5. Реакция CD8 Т-лимфоцитов на суперинфицирование ВИЧ
6. Противовирусный фактор CD8 Т-лимфоцитов (CAF) при ВИЧ
7. Противовирусные цитокины при ВИЧ
8. Бета-хемокины при ВИЧ
9. Фактор стомальных клеток-1 (SDF-1) при ВИЧ
10. Хемокин макрофагов (MDC) и интерлейкин-16 (IL-16) при ВИЧ