В связи с тем, что HAART может вызывать уменьшение как гуморального, так и клеточного иммунного ответа на ВИЧ, была начата разработка подходов, направленных на поддержание или усиление реакций иммунной системы против ВИЧ во время лечения. К их числу относится регулярное прерывание противовирусной химиотерапии с целью допущения некоторой репликации вируса или терапевтическая постинфекционная иммунизация.

Во время проведения HAART наблюдаются периоды временной вирусемии (всплески), которые, по-видимому, не влияют на количество CD4+-Т-клеток и могут поддерживать реакции, направленные против ВИЧ. Эти данные говорят о том, что систематическое прерывание HAART может играть роль процедуры «аутовакцинации».

Исследование эффекта недельных запланированных или стратегических перерывов в лечении (STI - Structured of strategic treatment interruption), проводимых после недели лечения, не показали какого-либо положительного результата с точки зрения отсрочки повторного повышения концентрации вируса и предотвращения появления устойчивых к препаратам мутантных вирусов.

Тем не менее, кратковременное прерывание HAART приводило к уменьшению концентраций в крови холестерола и триглицеридов, что может быть полезно для пациента. Однако устойчивость к препаратам может развиваться, несмотря на строгое следование схеме лечения. В связи с этим важно учитывать фармакогенетику различных препаратов.

Например, препараты группы NNRTI обычно характеризуются длительным периодом полувыведения из плазмы, поэтому следствием прерывания HAART при использовании этих препаратов может стать монотерапия (т.е. действие только NNRTI), которая может привести к появлению штаммов, устойчивых к действию лекарственных препаратов.

В некоторых исследованиях было показано, что запланированные перерывы в противовирусной химиотерапии вызывают увеличение клеточных и гуморальных иммунных реакций на ВИЧ, но это не отражается на общем контроле за этой инфекцией. Другие исследователи подтвердили, что, несмотря на применение HAART в течение длительного периода времени, однократное прерывание может привести к возвращению «контрольной точки вируса» (то есть уровня вирусемии) к ее первоначальному значению, которое наблюдалось до начала лечения.

Эти результаты, по-видимому, зависят от количества инфицированных вирусом клеток в организме хозяина, а также от уменьшения иммунных реакций, направленных против ВИЧ. Положительные результаты были получены у людей, у которых количество CD4+-Т-клеток было >500 клеток/мкл после лечения в течение более 1 года. У таких пациентов можно было использовать более длительные перерывы в HAART, прежде чем требовалось возобновление высокоактивной антиретровирусной терапии. У пациентов с более продолжительным периодом сниженной вирусемии после перерыва в HAART, наблюдали признаки более выраженного анти-ВИЧ-иммунного ответа.

Необходимо отметить, что большое значение имеет тип реагирующих CD8+-клеток. В одном исследовании во время перерыва в HAART наблюдалось увеличение количества ВИЧ-специфических CD8+-клеток, но это практически не оказывало влияния на вирус; CD8+-клетки относились к недифференцированному типу, характеризующемуся низким уровнем выработки перфорина. Кроме того, экспансия CD8+-Т-клеток, наблюдаемая во время перерыва в химиотерапии, была обусловлена преимущественно предсуществующими вирус-специфическими CD8+-клетками, а не иммунным ответом de novo.

В недавно проведенном исследовании было показано, что время перерыва в химиотерапи, в течение которого сохраняется пониженная концентрация вируса в сочетании с ВИЧ-специфическими реакциями CD4+- и CD8+-клеток, может быть увеличено если одновременно с HAART пациентам провести терапевтическую иммунизацию липопептидами и вакцинами, созданными на основе вируса коровьей оспы. В течение 15 месяцев наблюдения была показана возможность уменьшения назначения противоретровирусных препаратов до 40%. Кроме того, исследование действия ДНК-иммунизации в сочетании с тенофовиром у макак резус показало уменьшение развития повторной вирусемии и скорости снижения количества CD4+-клеток после наступления перерыва в HAART.

Также назначение IL-2 совместно с HAART с последующим перерывом приводило к постоянному увеличению количества CD4+-клеток у некоторых пациентов по сравнению с теми пациентами, которые не получали 1L-2 совместно с HAART. Однако в предварительном исследовании влияния совместного использования IL-2 с HAART на концентрацию вируса и количество CD4+-клеток после прекращения лечения не наблюдалось положительного эффекта от применения этого цитокина.

Эффекты прерывания химиотерапии отличаются у лиц с хронической и острой инфекцией. В некоторых ранних исследованиях во время перерывов в химиотерапии у хронически инфицированных лиц наблюдалось увеличение концентрации вируса, но впоследствии, после возобновления лечения, она вновь стабилизировалась. Отмечались очень небольшие изменения количества CD4+- и CD8+-лимфоцитов и отсутствие появления резистентных вирусов. При исследовании ВИЧ-инфекции, хронически подавляемой с помощью противоретровирусных препаратов, было обнаружено, что периодическое использование перерывов приводит к удлинению времени удвоения первоначально повышенной концентрации вируса, уменьшению средней максимальной концентрации вируса, и увеличению числа пациентов, у которых контрольные точки вируса составляют <1000 копий РНК/мл.

Иммунизация вакциной ALVAC (vCP 1452) не влияла на эти результаты. В некоторых исследованиях, направленных на изучение эффектов кратковременных перерывов приема химиопрепаратов, было показано восстановление реакций CD4+- и CD8+-Т-клеток.

Обычно после перерыва наблюдается двухфазная реакция со стороны CD4+-клеток: первоначальное быстрое уменьшение, а затем медленное снижение их количества, в результате чего оно может возвращаться к уровню, который наблюдался до начала HAART, и даже становиться ниже. Поэтому некоторые исследователи-клиницисты соглашаются с тем, что перерывы в химиотерапии можно использовать только у больных, у которых количество CD4+-клеток до начала HAART составляло >250 клеток/мкл. Другие исследователи предполагают, что высокая концентрация IL-15 в плазме предсказывает более благоприятный исход при использовании прерывистой терапии у хронически инфицированных пациентов. Кроме того, некоторые данные говорят о том, что быстрый и выраженный антительный иммунный ответ на вирусные белки р24 и gp120 после перерыва является благоприятным признаком. Некоторые исследования, проведенные к настоящему времени, показали, что прерывистый курс химиотерапии при хронической ВИЧ-инфекции может усиливать ВИЧ-специфические иммунные реакции, но после возвращения вирусемии происходит существенное уменьшение количества CD4+-Т-клеток. С точки зрения поддержания концентрации вируса и количества CD4+-клеток не было обнаружено выраженного положительного эффекта от перерывов в HAART (при использовании различных протоколов).

В другом исследовании непрерывная и прерывистая схемы лечения назначались пациентам с концентрацией CD4+-клеток >350 клеток/мкл и концентрацией вируса <50 копий/мл, которые были рандомизированы. Через 22 месяца у пациентов группы прерывистого лечения сохранялась чувствительность вируса к препаратам и не выявлялись резистентные штаммы вирусов. Однако у пациентов группы прерывистого лечения чаще обнаруживалась низкая концентрация CD4+-клеток и манифестация клинических симптомов ВИЧ-инфекции. Важно отметить, что идея аутоиммунизации во время коротких перерывов в химиотерапии не получила подтверждения в виде улучшения контроля за хронической ВИЧ-инфекцией. Кроме того, активность ЦТЛ не коррелировала с параметрами вирусной инфекции в течение прерывистого курса HAART. В некоторых случаях прерывание противоретровирусной терапии может привести к развитию острого ретровирусного синдрома, который наблюдается при первичном инфицировании. Таким образом, не рекомендуется использование такого подхода при лечении хронической инфекции.

Самое обширное рандомизированное исследование проводилось на более чем 5000 человек по программе «Стратегии лечения против ВИЧ» (SMART - strategies for management of anti-HIV therapy). Исследование, начавшееся в январе 2002 года, было проведено на получавших лечение ВИЧ-инфицированных волонтерах, которым случайным образом назначалось продолжение HAART в соответствии с современными рекомендациями (при количестве CD4+-клеток <350 клеток/мкл), или использовалась стратегия экономии лекарственных препаратов, которые то назначали, то прерывали в зависимости от уровня CD4+-клеток в крови.

Пациенты последней группы не получали HAART до тех пор, пока концентрация CD4+-клеток у них не становилась <250 клеток/мкл, и прекращали получать HAART после того, как концентрация клеток восстанавливалась до уровня >350 клеток/мкл. Через 15 месяцев исследование было остановлено, поскольку в группе с прерывистой терапией (экономией препаратов) наблюдалось двукратное увеличение числа случаев развития СПИДа или смерти пациентов. Также в этой группе наблюдалось большее количество осложнений в виде заболеваний сердечнососудистой системы, почек и печени, по сравнению с пациентами, которые постоянно получали лечение. Исследование показало, что у людей, которым была назначена HAART при исходной концентрации РНК ВИЧ меньше 400 копий РНК/мл, риск прогрессирования заболевания и смерти был в три раза выше, чем у тех пациентов, которым HAART была назначена на фоне содержания более 400 копий РНК/мл крови.

Неизвестно, не является ли длительное проведение HAART также фактором повышенного риска в отношении развития осложнений и при непрерывном лечении. Эти результаты, полученные при проведении обширного клинического исследования, говорят в поддержку ранее описанных наблюдений о возможных негативных последствиях прерывистого курса химиотерапии у хронически инфицированных пациентов.

Однако прерывание HAART может приносить пользу на ранних сроках инфекционного процесса, когда после перерыва в химиотерапии также наблюдается контроль вирусемии в течение нескольких месяцев. В связи с этим общее токсическое воздействие лекарственных препаратов уменьшается, даже если в конечном итоге требуется возобновление HAART. В других исследованиях при проведении прерывистных курсов HAART на фоне первичной ВИЧ-1-инфекции не наблюдалось установления долговременного полного контроля над концентрацией вируса, хотя и отмечалось некоторое уменьшение вирусемии.

Кратковременное прерывание лечения также может принести пользу пациентам, принимавшим лекарственные препараты, при появлении штаммов вируса, характеризующихся множественной устойчивостью к действию лекарств. Этот эффект, однако, по-видимому, ограничен вследствие повторного появления резистентных вирусов, сохранившихся в клеточных резервуарах, существующих в организме. В большинстве случаев генетический анализ вновь появившихся вирусов показывает их происхождение из различных тканей организма, что затрудняет предотвращение появления резистентных вирусов.

Была исследована эффективность терапевтической иммунизации белками ВИЧ на фоне проведения HAART совместно с перерывами в химиотерапии. Несмотря на то, что такой подход привел к появлению более выраженного клеточного иммунного ответа, существенного улучшения контроля над поддержанием концентрации вируса после прекращения лечения не наблюдалось. Усиление реакций CD8+-T-клеток, по-видимому, было связано с экспрессией предсуществующих ВИЧ-специфических клеток. Иммунизация пациентов, получающих HAART, дендритными клетками, несущими инактивированный нагреванием аутологичный ВИЧ, привела к удлинению периода удвоения концентрации вируса и уменьшению максимальной вирусемии после прекращения лечения. Требуется дальнейшее изучение таких методов усиления иммунного ответа на ВИЧ перед назначением прерывистого курса HAART

Если говорить вкратце, протоколы прерывистых схем химиотерапии должны строиться с учетом уменьшения количества CD4+-клеток, а также увеличения концентрации вируса. Понимание биологии событий, происходящих во время перерывов в химиотерапии, может позволить разработать стратегии, которые дадут положительный результат для пациента. Кроме того, понимание необходимости наличия реакции против ВИЧ перед началом прерывистой терапии говорит о том, что основное внимание необходимо уделять методам кратковременного прерывания и терапевтической иммунизации. Однако до сих пор не рекомендуется проведение прерывистого курса химиотерапии при хронической инфекции.

- Читать "Эффективность лечения ВИЧ и ее перспективы"

1. Лечение нарушений иммунитета при ВИЧ
2. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) в лечении нарушений иммунитета при ВИЧ
3. Разрабатываемые направления лечения нарушений иммунитета при ВИЧ
4. Методы восстановления иммунитета после лечения ВИЧ
5. Методы иммунизации (вакцинации) после лечения ВИЧ
6. Методы пассивной иммунотерапии ВИЧ антителами
7. Принципы регулярно-прерывистого HAART лечения ВИЧ
8. Эффективность лечения ВИЧ и ее перспективы
9. Резюме по лечению ВИЧ-инфекции
10. Создание прививки (вакцины) от ВИЧ и ее перспективы