Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Ингибиторы обратной транскрипции для лечения ВИЧ

После того, как стало известно, что возбудителем СПИДа является ретровирус, сразу же были начаты разработки методов блокирования репликационного цикла вируса. Таким образом, неудивительно, что первым успешно примененным препаратом стал ингибитор процесса обратной транскрипции.

Вещество, ранее синтезированное в качестве потенциального противоопухолевого препарата, 3'-азидо-3'-дезокситимидин (АЗТ) (также называемое зидовудином [Ретровир]), вызывало выраженное угнетение обратной транскриптазы (RT) вируса и репликации ВИЧ in vitro (3032). Механизм его действия связан как с остановкой синтеза провирусной ДНК, так и с конкуренцией за нуклеозиды, используемые вирусной полимеразой. Тем не менее, строго говоря, точный механизм действия АЗТ in vivo неизвестен.

Вскоре было показано, что АЗТ предотвращает появление симптомов ВИЧ-инфекции. Вначале применялись большие дозы препарата (1500 мг/сутки), что приводило к частому развитию побочных эффектов, преимущественно в виде токсического действия на костный мозг. Впоследствии дозу АЗТ снизили до 500-600 мг/сутки. Это привело к уменьшению токсических побочных эффектов. На основании ранних сообщений, такое лечение было рекомендовано людям на бессимптомной стадии развития заболевания, у которых количество CD4+-клеток снизилось до уровня <500 клеток/мкл крови, но впоследствии рекомендации были изменены.

Некоторые исследования показали, что лечение АЗТ приносит меньше пользы пациентам на бессимптомной стадии заболевания, чем после появления симптомов. Эффект от применения препарата носил кратковременный характер и, по-видимому, был максимально выражен при использовании на поздних клинических стадиях заболевания.

В течение последних 20 лет в лечебную практику было внедрено семь нуклеозидных ингибиторов RT (NRTI), которые конкурировали с нуклеозидами за использование вирусной RT для синтеза ДНК провируса. В настоящее время используются комбинации некоторых из них. Как и АЗТ, многие лекарства этой группы должны быть активированы путем внутриклеточного фосфорилирования.

Было показано, что диданозин (dd1) (2',3'-дидезоксиинозин) и залыдитабин (ddC) (2',3'-дидезоксицитидин) также эффективно действуют и обладают меньшей токсичностью для костного мозга по сравнению с АЗТ. Тем не менее назначение этих препаратов приводило к развитию панкреатита и периферической нейропатии (Раздел V). Другой препаратиз группы нуклеозидных ингибиторов RT, ставудин (d4T) (2',3'-дегидро-3'-дезокситимидин), первоначально проявлял менее выраженное токсическое действие и позволял несколько стабилизировать состояние CD4+-клеток.

Однако, несмотря на эффективность действия d4T в отношении ВИЧ, его применение приводило к развитию выраженных расстройств общего метаболизма в организме. Нук-леозидный аналог, ламивудин (ЗТС) (негативный или цис-энантиомер 2',-дезокси-3'-тиоцитидина), обладал активностью в отношении штаммов ВИЧ-1, устойчивых к действию АЗТ. Монотерапия 3ТС вскоре привела к появлению устойчивых к нему штаммов вируса, но обычная мутация в кодоне 184-ого метионина гена полимеразы ВИЧ-1, вызывающая устойчивость к ЗТС, поддерживала или восстанавливала чувствительность вируса к нуклеозидным ингибиторам, в частности к АЗТ.

Таким образом, ЗТС или родственный препарат эмтрицитабин (FTC) обычно используются в сочетании с нуклеозидными ингибиторами RT.

Родственную группу NRTI составляют аналоги нуклеотидов, содержащие фосфатную группу, за счет чего их активация в меньшей степени зависит от действия клеточных киназ. Для одного из препаратов такого типа, 9-(2-фосфоно-метоксипропил) аденина (РМРА), были получены многообещающие результаты, связанные с предотвращением развития заболевания у SIV-инфицированных обезьян.

Показано, что при назначении вскоре после инфицирования SIV этот препарат блокирует закрепление инфекции. В настоящее время этот препарат является самым популярным в западных странах, где он известен под торговыми названиями тенофовир или Вирид. Сходное вещество, адефовир дипивоксил, также проявляло активность в отношении ВИЧ, но вследствие нефротоксического действия в настоящее время его использование в дозах, эффективных в отношении ВИЧ-1, прекращено. Этот препарат назначается при лечении инфекции вирусом гепатита В.

Также для лечения используются три ненуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI): невирапин (NVP), делавирдин и эфавиренз. Эти препараты блокируют гидрофобный «карман» в полимеразном домене р66 субъединицы молекулы RT. Использование препаратов NNRTI в сочетании с нуклеозидными аналогами приводит к развитию мощных противовирусных эффектов. При назначении трех NNTRI может развиться реакция гиперчувствительности в виде сыпи.

При использовании NVP у пациентов с более высоким базальным содержанием CD4+-Т-клеток может развиться гепатит, что, наиболее вероятно, связано с гиперактивностью иммунной системы. При появлении этих симптомов препарат отменяют. Эфавиренз также вызывает развитие побочных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС), которые исчезают в течение первых недель лечения у большинства пациентов. Также были исследованы вещества, которые предотвращают встраивание нуклеотидов в ДНК в процессе обратной транскрипции и действуют на аутореактивные иммунные клетки. Такой активностью обладает, например, микофеноловая кислота.

Накопление в крови нетоксических концентраций микофеноловой кислоты (МФК) вызывало подавление репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в CD4+-лимфоцитах и макрофагах в культуре. Это вещество блокирует встраивание гу-анидина в провирусную ДНК и показало хорошие результаты при использовании в составе комбинированной терапии (в особенности с абакавиром) для лечения ВИЧ-инфекции. Гидроксимочевина (ГМ) также уменьшает образование субстратов дезоксинуклеозидных трифосфатов. И МФК, и ГМ также могут способствовать снижению активации иммунной системы. Добавление ГМ к ингибиторам RT показало си-нергическое действие в отношении подавления репликации ВИЧ в культуре и наличие умеренного эффекта in vivo. Однако усиление периферической нейротоксичности при совместном использовании с ddI и d4T ограничивало возможности ее клинического применения.

Другой ингибитор нуклеиновых кислот и иммуномодулятор, лефлуномид, блокирует синтез пиримидинов (уридина). Его противовирусное действие сходно с действием ГМ и, по-видимому, более эффективно, чем МФК.

Препараты для лечения ВИЧ-инфекции
Схематическое представление развития работ по поиску препаратов для лечения ВИЧ-инфекции.
С левой стороны представлены аналоги нуклеозидов. С правой стороны представлены ненуютеозидные препараты.
Дерево иллюстрирует различные подходы, направленные на репликативный цикл ВИЧ.
Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

- Вернуться в оглавление раздела "Инфекционные болезни"

Оглавление темы "Патогенез ВИЧ":
  1. Особенности изолятов ВИЧ из нервной системы
  2. Особенности изолятов ВИЧ из кишечника
  3. Особенности изолятов ВИЧ из крови
  4. Особенности изолятов ВИЧ из тимуса
  5. Молекулярные различия ВИЧ в зависимости от стадии болезни
  6. Биологические различия ВИЧ в зависимости от стадии болезни
  7. Вирусологические и иммунологические параметры патогенеза ВИЧ
  8. Резюме по долгосрочному выживанию у больного ВИЧ
  9. Принципы лечения ВИЧ-инфекции
  10. Ингибиторы обратной транскрипции для лечения ВИЧ

Популярное среди пользователей: