Интерлейкин-2 (ИЛ-2) в лечении нарушений иммунитета при ВИЧ
После обнаружения влияния некоторых цитокинов на прогрессирование заболевания и развитие ВИЧ-инфекции были предприняты попытки использования этих клеточных продуктов. Четко показана возможность увеличения количества CD4+-клеток в периферической крови и лимфатических узлах при лечении IL-2.
Такое увеличение, по-видимому, связано с увеличением продолжительности жизни наивных и центральных CD4+-клеток памяти, а также NK-клеток, но не эффекторных Т-клеток памяти. Таким образом, активность реакций против ВИЧ не увеличивается. Были проведены исследования эффекта от подкожного введения IL-2 в больших дозах (7,5 миллионов единиц дважды в сутки) в течение 5 дней каждые два месяца или в низких дозах (1 миллион единиц) ежедневно.
В большинстве случаев экспансия наивных Т-клеток, по-видимому, происходила преимущественно за счет существующих наивных CD4+-клеток, а не свежих клеток из тимуса. Т-клетки могли вырабатывать IL-2, IL-4 и IFN-y. В настоящее время на основании вышеописанных ранее полученных обнадеживающих результатов проводится большое исследование эффекта применения 1L-2 в форме пятидневных циклов каждые 2 месяца или ежедневного приема на фоне проведения HAART.
IL-2 может вызывать репликацию ВИЧ и, таким образом, его необходимо сочетать с ВАПРТ В подобных условиях в течение одного года лечения количество CD4+-клеток поддерживалось на постоянном уровне, без увеличения концентрации вирусной РНК в плазме. Недавно было показано, что подкожное введение IL-2 пятидневными циклами каждые 2 месяца в течение 6 лет приводило к постоянному увеличению количества CD4+-клеток.
В ограниченном исследовании было показано, что у лиц, получавших лечение IL-2, клинические признаки заболевания были выражены меньше, чем у пациентов, получавших исключительно HAART. В соответствии с результатами одной работы IL-2 в низких дозах (3 миллиона единиц дважды в день подкожно, каждые 4 недели) переносится лучше, чем в высоких дозах (7,5 миллионов единиц дважды в день в течение 8 недель); хотя оба варианта вызывали активную пролиферацию CD4+-клеток, долговременный клинический исход такого лечения неизвестен. В настоящее время проводятся два международных исследования возможности положительного влияния IL-2 на клинический исход заболевания (SILCAAT и ESPRIT).
В обоих используется подкожное введение IL-2, производимое каждые 2 месяца. Первое исследование проводится на инфицированных людях с низким содержанием CD4+-клеток. Второе - на людях, у которых количество CD4+-Т-клеток составляет >300 клеток/мкл, на фоне HAART. Было проведено до 10 циклов лечения (широта выборки составляла от 3 до 29), которые приводили к существенному увеличению количества CD4+-клеток.
У большинства лиц, получающих лечение IL-2 в сочетании с HAART, наблюдается более выраженное увеличение количества CD4+-клеток, чем у пациентов, получающих только HAART. IL-2 также вызывает увеличение количества NK-T-клеток у лиц с первичной инфекцией. В одном исследовании наблюдалось улучшение реакций Т-клеток на «воскресшие» антигены в 8,5 раз у пациентов, получавших IL-2, с одновременным улучшением выработки антител от столбняка при вакцинации. Исследования, проведенные на культуре клеток, показали усиление противовирусных реакций CD8+-клеток, которое может объяснять ранее описанные клинические эффекты от применения этого цитокина.
У 27 ВИЧ-инфицированных пациентов, которые в течение трех лет получали лечение IL-2, во время лечения наблюдалось усиление иммунологической борьбы с ВИЧ. Количество CD4-клеток увеличивалось, а содержание провирусной ДНК в МКПК уменьшалось. Кроме того, лечение IL-2, назначенное через один год проведения HAART лицам с острой ВИЧ-инфекцией, также приводило к усилению нецитотокси-ческих реакций против ВИЧ со стороны CD8+-клеток (НЦР). Одновременное назначение IL-2 и HAART во время первичной инфекции не приводило к усилению НЦР, возможно, вследствие того, что эта реакция еще не была полностью восстановлена.
Другие исследования действия IL-2 показали, что этот цитокин может помочь существенно уменьшить латентные резервуары ВИЧ-инфицированных клеток. Лечение IL-2 также способно увеличивать выработку других цитокинов, в частности IL-7 и Flt-3-лиганда, которые оказывают положительное влияние на иммунную систему.
Наивные клетки поступают в лимфатические узлы, где контактируют с новыми антигенами и могут реагировать на них. При лечении IL-2 важно понимать природу CD4+-клеток, количество которых увеличивается; по-видимому, эти клетки представляют собой преимущественно наивные и центральные клетки памяти.
CD4+-клетки, способствующие усилению ВИЧ-специфических клеточноопосредованных иммунных реакций (реакций 1 типа), будут давать наилучший результат. Таким образом, предпринимаются попытки активации ВИЧ-специфических реакций CD4+-Т-клеток с помощью лечения IL-2 совместно с терапевтической иммунизацией и периодическим проведением противоретровирусной терапии.
Помимо активации репликации ВИЧ лечение IL-2 может оказывать негативное клиническое влияние за счет усиления пролиферации CD4+ CD25+-регуляторных Т-клеток, которые вызывают уменьшение иммунных реакций, направленных против ВИЧ. Однако CD4+ CD25+-клетки, количество которых увеличивается, характеризуются низким содержанием FoxP3 и могут не обладать многими характеристиками Т-регуляторных клеток. У них также не наблюдается усиленной экспрессии маркеров активации или пролиферации клеток.
Однако введение IF-2 в течение 5 суток каждые 2 месяца на протяжении длительного времени может привести к усилению апоптоза как CD4+-, так и CD8+-клеток. Эти данные, скорее всего, указывающие на выработку провоспалительных цитокинов, требуют дальнейшего изучения.
Наконец, лечение низкими дозами IL-2 также приводит к увеличению количества CD4+-клеток и улучшению функций печени у пациентов при совместном инфицировании ВИЧ и гепатитом С и может способствовать уменьшению концентрации вируса гепатита С в крови. Необходимо определить относительную эффективность лечения низкими и высокими дозами IL-2. Лечение низкими дозами дает меньше побочных эффектов, однако восстановление реакций CD4+-T-клеток лучше выражено при лечении высокими дозами.
- Читать "Разрабатываемые направления лечения нарушений иммунитета при ВИЧ"
Оглавление темы "Лечение ВИЧ":- Лечение нарушений иммунитета при ВИЧ
- Интерлейкин-2 (ИЛ-2) в лечении нарушений иммунитета при ВИЧ
- Разрабатываемые направления лечения нарушений иммунитета при ВИЧ
- Методы восстановления иммунитета после лечения ВИЧ
- Методы иммунизации (вакцинации) после лечения ВИЧ
- Методы пассивной иммунотерапии ВИЧ антителами
- Принципы регулярно-прерывистого HAART лечения ВИЧ
- Эффективность лечения ВИЧ и ее перспективы
- Резюме по лечению ВИЧ-инфекции
- Создание прививки (вакцины) от ВИЧ и ее перспективы