Место прикрепления вируса ВИЧ

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Место прикрепления вируса ВИЧ - CD4 рецептор

Для заражения ВИЧ необходимо эффективное взаимодействие вируса с рецепторами на поверхности клетки. Процессы, запускающиеся при таком взаимодействии, способствуют проникновению вирусного нуклеокапсида через плазматическую мембрану внутрь клетки.

В этой статье описаны компоненты вируса и клетки, принимающие участие в таком взаимодействии, и события, необходимые для проникновения вируса в клетку.

Одним из первых прорывов в истории изучения ВИЧ стало открытие его основного клеточного рецептора, молекулы CD4. Причина предпочтительного роста ВИЧ в CD4+-лимфоцитах объясняется его прикреплением к CD4-белку на поверхности клетки. Последующие исследования показали, что первый домен (D1) молекулы CD4 (в особенности аминокислота фенилаланин в 43-й позиции (Phe-43) комплементарность-определяющей области 2 [CDR2 - complementarity-determining region 2] домена) отвечает за связывание вируса.

После того, как молекула CD4 была получена в кристаллическом виде, было обнаружено, что место связывания поверхностного белка оболочки вируса gp120 находится на выступающем гребне, расположенном вдоль поверхности домена D1. Первоначально предполагали, что место прикрепления вируса расположено отдельно от места связывания молекулы CD4 с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС), но в дальнейшем его расположение было точно установлено с помощью мутантных вирусов и высокого разрешения атомной структуры CD4.

Эти исследования показали, что сайт связывания МНС II класса, по-видимому, включает и место связывания молекулы CD4 с вирусным белком gp120.

Поэтому такое перекрывание может влиять на использование ингибиторов взаимодействия CD4:gp120.

Вирион ВИЧ с обозначенными структурными и другими белками.
Точная локализация белков Nef и Vif, связанных с сердцевиной, до сих пор не установлена.
Использованы рекомендованные сокращения названий вирусных белков.

Основной участок связывания с CD4 на ВИЧ располагается в четвертой консервативной области (С4) вблизи карбоксильного конца вирусного gp120. Конформация gp120 влияет на его связывание с CD4, и в настоящее время известно, что другие несмежные области gp 120 связываются с участками CDR2 домена молекулы CD4. К ним могут относиться два гидрофобных домена в консервативных областях С3 и С4.

В поддержку роли конформационной структуры белков вирусной оболочки говорят результаты некоторых исследований, которые показали, что различные участки оболочечных белков ВИЧ могут влиять как на факт связывания вируса с молекулой CD4, так и на силу этого связывания. Также два высококонсервативных остатка аспарагиновой кислолты в доменах С4 и С5 gp120 (находящиеся в вычисленном углублении этого белка) вносят существенный вклад в связывание.

Молекула CD4 также может влиять на процесс инфицирования вирусом не только за счет связывания с оболочечными белками ВИЧ. Например, конформационные изменения CD4 в результате прикрепления вируса могут способствовать проникновению ВИЧ за счет усиления взаимодействия с корецепторами на поверхности клетки.

Также предполагают, что CD4 может принимать участие в слиянии вируса с клеткой, возможно, за счет изменения подвижности во втором и третьем доменах (D2-D3) петлевой области. Кроме того, определенные домены CD4 могут селективно участвовать в слиянии клетки с другой клеткой. Связывание ВИЧ с CD4-рецептором также активирует сигнальные механизмы и последующую экспрессию цитокинов и хемокинов, которые могут оказывать стимулирующее влияние на процесс инфицирования.

Другим фактором, потенциально влияющим на взаимодействие CD4 с gp120, является гликозилирование молекулы gp120, которое может влиять на конформацию оболочечных белков вируса. Негликозилированный gp120 оболочки плохо связывается с CD4. Кроме того, взаимодействие CD4 с рецепторами для хемокинов может влиять на эффективность ВИЧ-инфицирования.

Недавно было показано, что для проникновения ВИЧ-1 достаточно связывания с мембраной клетки всего лишь одного тримера оболочечных белков.

Участки связывания gp120 на молекуле CD4, выявленные с помощью мутационного анализа, показанны на модели домена 1 (D1).
Наиболее вероятными местами связывания gp120 были признаны аминокислоты Phe-43 и Arg-59, но существуют данные в пользу Lys-35 и Lys-46.

Исследования ВИЧ с использованием растворимого CD4

Биологические исследования, проведенные с использованием молекулярно-биологических методов и растворимых форм CD4 (sCD4), продуцируемых клетками млекопитающих, позволили выявить некоторые потенциально важные особенности взаимодействий gp120 с CD4 и различия в характере этих взаимодействий между изолятами ВИЧ. После смешивания с sCD4 происходила инактивация инфицирования многими штаммами ВИЧ-1 с различной степенью выраженности.

Некоторые изоляты вирусов биотипа R5, обладающие особенно сильным сродством к макрофагам, остаются относительно устойчивыми к блокировке связывания растворимым белком CD4. У некоторых штаммов ВИЧ-2, и особенно у изолятов SIV , инфекционная способность повышается преимущественно при использовании низких концентраций sCD4. В некоторых исследованиях было показано, что такое взаимодействие с sCD4 позволяет ВИЧ-2 заражать человеческие клетки, не экспрессирующие CD4 и клетки обезьян.

В этом процессе могут участвовать корецепторы к хемокинам. Кроме того, sCD4 в низких концентрациях способен увеличивать инфицирование CD4+-клеток некоторыми первичными изолятами ВИЧ-1.

Хотя причина существования этих различий не ясна, возможное объяснение таких неодинаковых эффектов при добавлении sCD4 заключается в том, что сродство CD4 к различным белкам gp120 не одинаково. При подавлении ВИЧ-инфицирования, очевидно, sCD4 связывается с участком белка оболочки вируса, препятствуя его связыванию с рецептором. Некоторые эксперименты позволили предположить, что это вызывает диссоциацию gp120 от вируса.

Напротив, с определенными изолятами ВИЧ-2, SIV , и некоторыми изолятами ВИЧ-1 sCD4 может связываться с низким сродством, не вытесняя gp120 из вириона. Это может привести к конформационным изменениям вирусной оболочки, которые обеспечат более тесное взаимодействие между вирусом и клеткой (например, с помощью корецепторов к хемокинам или более эффективное слияния gp41 с мембраной клетки). Существование такой возможности предполагалось на ранних этапах изучения вируса с использованием sCD4 и моноклональных антител к вирусной оболочке.

Такая устойчивость определенных изолятов ВИЧ-1 к блокировке sCD4 определяется V3-областью gp120 вирусной оболочки. У различных штаммов ВИЧ-1 за связывание, по-видимому, отвечают участки, расположенные вне петли V3, в соседних областях (например, в домене С2). Поскольку ни один из этих участков gp120 не связывается с CD4, вероятно, этот процесс зависит от изменения конформации.

Одно из объяснений различного действия sCD4 на первичные изоляты может заключаться в повышенной авидности изолятов вируса биотипа R5, обладающих сродством к макрофагам, к поверхностным клеточным CD4-рецепторам, чем к sCD4. Таким образом, изучение взаимодействия вируса с клеткой показало, что относительная устойчивость изолятов ВИЧ-1 к блокировке sCD4 может быть связана с особенностями конформации оболочечных белков вируса.

b Номера соответствуют размерам белков, в килодальтонах
c Не обнаружен внутри вириона
d Обнаружен только в ВИЧ-1
e Закодирован только в ВИЧ-2. Возможно, является двойником Vpr
*Есть и другое мнение: NC (р7 или р9) выполняет роль шаперона для геномной РНК ВИЧ и защищает её от разрушения РНКазой Н.
**Rev выводит вирусную РНК несплайсированной из ядра, что дает возможность части РНК стать геномной для дочерних вирионов.
***Nef защищает зараженные клетки от преждевременного апоптоза; ингибирует на клетках экспрессию MHC-I, чем защищает инфицированные клетки от атаки цитотоксических Т-лимфоцитов.
****Vpr входит в состав преинтеграционного комплекса и обеспечивает продвижение этого комплекса в ядро

- Читать "Этапы проникновения ВИЧ в клетку"

Оглавление темы "Проникновение ВИЧ в клетку":