Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Принципы организации генома ВИЧ

Геном ВИЧ имеет размер около 10 килобаз и содержит открытые рамки считывания для различных белков вируса. С генов gag и pol транскрибируется единая молекула информационной РНК, т.н. первичный полноразмерный транскрипт мРНК, с которого будут транслироваться белки Pol и Gag.

Белок-предшественник Pol подвергается саморасщеплению с помощью своей PR (protease) области, в результате чего образуются вирусные ферменты обратная транскриптаза RT3, интеграза (IN) и собственно протеаза (PR).

Предшественник Gag р55 путем протеолитического расщепления превращается в белки меньшего размера, в том числе р24, р17, р9 и р6, о которых говорили выше, а также р2 и p1. Белковые продукты Gag и Gag-Pol синтезируются в соотношении примерно 20:1. Путем сплайсинга информационной РНК образуются различные субгеномные мРНК, необходимые для синтеза других вирусных белков.

Соотношение исходных мРНК и мРНК, образованных в результате однократного или двукратного сплайсинга, по-видимому, определяется геном Rev, который сам образуется в результате неоднократного сплайсинга мРНК.

Как отмечали выше, белки оболочки gpl20 и gp41 образуются из предшественника gpl60, информационная РНК для которого образуется в результате после однократного сплайсинга полной вирусной мРНК. Протеолитическое расщепление транслята gp160 катализируется, по-видимому клеточными фуриновыми протеазами.

Генными продуктами других подвергнутых сплайсингу мРНК являются различные вирусные регуляторные и добавочные белки, которые могут влиять на репликацию ВИЧ в клетках различных типов.

Современная модель вириона ВИЧ
Вирион ВИЧ с обозначенными структурными и другими белками.
Точная локализация белков Nef и Vif, связанных с сердцевиной, до сих пор не установлена.
Использованы рекомендованные сокращения названий вирусных белков.

Одним из регуляторных белков является Tat - trans-activator of transcription - белок, активирующий транскрипцию РНК с провирусной ДНК из положения «транс». Белок Tat вместе с определенными клеточными белками взаимодействует с петлеобразной структурой РНК, расположенной в области 3'-длинного концевого повтора провирусной ДНК (3'-LTR (Long terminal repeat)), которая носит название Tat-чувствительного элемента. Tat является основным белком, участвующим в активации репликации ВИЧ.

Другой вирусный регуляторный белок, Rev (regulator of virus), упоминавшийся выше, взаимодействует с действующей в цис-положении петлеобразной структурой РНК, называемой Rev-чувствительным элементом, которая располагается в мРНК для белков вирусной оболочки. Такое взаимодействие осуществляется с помощью клеточных белков и мультимеров белка Rev, и позволяет несплайсированной вирусной мРНК выходить из ядра в цитоплазмуи обеспечивать трансляцию больших вирусных белков-предшественников, которые в дальнейшем будут нарезаны протеазами на дефинитивные вирусные белки.

Tat и rev представляют собой РНК-связывающие белки, которым для оптимального функционирования необходимы клеточные белки.

Вирусный белок Nef (negative factor), по-видимому, выполняет несколько функций, в том числе активирует клетки и увеличивает инвазивные способности вируса. Он взаимодействует с клеточными белками, активируя их для осуществления процессов передачи внутриклеточных сигналов и активации клетки. Вирусы с дефектным геном nef обычно слабо реплицируются как in vivo, так и в мононуклеарных клетках периферической крови in vitro.

Другие продукты добавочных генов ВИЧ-Vif, Vpr, Vpu (у ВИЧ-1) или Vpx (у ВИЧ-2) влияют на такие процессы, как сборка вирионов, их отпочкование из зараженной клетки, а также на инфекционный потенциал дочерних вирионов. Вирусный белок Vif способен нейтрализовать внутриклеточный противовирусный белок APOBEC3G.

Процессинг вирусных белков ВИЧ
Процессинг вирусных белков.
Некоторые белки ВИЧ-1, которые транслируются с 10 различных вирусных транскриптов, далее подвергаются процессингу с помощью вирусной и клеточных протеаз.
С 46 транслируемых открытых рамок считывания, в том числе Tev (не показана), образуются 16 вирусных белков.
Они входят в состав вириона, обеспечивают ферментативную активность вируса и выполняют регуляторные и вспомогательные функции.
Gag-Pol предшественник размером 160 кДа расщепляется вирусной (аспартатной) протеазой на семь белков,
в том числе на четыре Gag белка (МА, р 17; СА, р24; поздний домен, р6; и NC, р9), протеазу (Р, р10), обратную транскриптазу/РНКазу-Н (RT, рбб, р51) и интегразу (IN, р32).
Предшественник Env (gp160) расщепляется клеточными протеазами на поверхностный гликопротеин (SU, gp 120) и трансмембранный гликопротеин (ТМ, gp41).
Вирусные регуляторные и добавочные белки, к которым относят Tat (р14), Tev (р20), Rev (р19), Nef (р27), Vif (р23), Vpr (р15) и Vpu (р16), не подвергаются процессингу.
М-миристилированный.

Некоторые исследования позволили предположить, что добавочные гены nef, vpr, vpu и vpx имеют большее значение при репликации ВИЧ в макрофагах, чем в CD4+-лимфоцитах.

Как описано в обзорах, посвященных молекулярным особенностям продуктов этих вирусных генов, для регуляции вирусной экспрессии необходимо взаимодействие многих вирусных белков и клеточных факторов, которое приводит к высокому или низкому уровню продукции ВИЧ или даже к переходу его в латентное состояние. Например, продукция Rev на поздних стадиях репликативного цикла вируса может привести к ослаблению его собственной экспрессии, а также экспрессии Tat и Nef. Таким образом, репликация вируса будет ограничена.

Заслуживает внимания тот факт, что ВИЧ содержит три собственных вирусных фермента, которые действуют на различных этапах цикла репликации. Как и следовало ожидать, они были выбраны первыми мишенями при поиске антиретровирусных лекарственных препаратов. Обратная транскриптаза - РНК-зависимая ДНК-полимераза (в той же молекуле присутствует и ферментативная активность РНКазы Н) действует на ранних этапах репликации вируса, в результате чего синтезируется двухцепочечная ДНК-реплика с вирусной РНК.

Интеграза (IN) работает внутри клеточного ядра и обеспечивает ковалентное встраивание «конец в конец» вирусной ДНК из преинтеграционного комплекса в ДНК хромосом хозяина. Протеаза (PR) обеспечивает созревание вирусной частицы в инфекционно дееспособный вирион за счет расщепления больших белков-предшественников Gag и Gag-Pol в дефинитивные белки, что происходит в уже отпочковывающемся вирионе.

Белки ВИЧ и их функции

- Читать "Изменчивость вируса ВИЧ и его гетерогенность"

Оглавление темы "ВИЧ":
  1. Принципы организации генома ВИЧ
  2. Изменчивость вируса ВИЧ и его гетерогенность
  3. Группы и субтипы ВИЧ-1 - изменчивость
  4. Группы и субтипы ВИЧ-2 - изменчивость
  5. Особенности биологии группы, субтипов вирусов ВИЧ

Популярное среди пользователей:

Если остались вопросы - смело задавайте: