Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Механизмы развития В-клеточной лимфомы при ВИЧ

Усиленная пролиферация В-лимфоцитов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции приводит к увеличению их количества, что отражается в увеличении размера герминативных фолликулов в лимфатических узлах инфицированных пациентов и клинически проявляется в синдроме лимфоаденопатии. Активация В-лимфоцитов, которая наблюдается и при других вирусных инфекциях, может развиваться как реакция на собственно ВИЧ, или как результат недостаточности ответа со стороны Т-клеток, или как ответ на избыточную выработку цитокинов, в частности IL-4 или IL-6.

Точные причины развития В-клеточных лимфом неизвестны. Как и в случае саркомы Капоши, опухолевое заболевание может быть связано с инфицированием новым возбудителем, или избыточным ростом В-клеток, возникающим вследствие недостатка Т-клеточной регуляции, или с реакцией на цитокины, высвобождаемые при ВИЧ-инфекции. Последние две возможности, скорее всего, взаимосвязаны, поскольку контроль выработки цитокинов связан с нормальным равновесием между другими компонентами иммунной системы. Стимуляция В-клеток, возникающая в результате иммунного дефицита, способна вызывать пролиферацию клеток, результатом которой является повышение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке, которое может служить прогностическим критерием развития неходжкинских лимфом.

Кроме того, за счет взаимодействия «CD40-CD40L» происходит индукция экспрессии васкулярных адгезивных молекул (VCAM) на клетках эпителия, что облегчает прикрепление В-клеток к эпителию и способствует росту клеток лимфомы.

Некоторые исследователи считают, что такие лимфомы развиваются в результате разрушения герминативных центров лимфоузлов - «лизиса фолликулов». В результате нарушается функционирование фолликулярных дендритных клеток (FDC) в качестве особых антигенпред-ставляющих клеток для В-лимфоцитов, что, в свою очередь, нарушает нормальную индукцию апоптоза В-клеток, в особенности клеток, зависящих от действия цитокинов.

Таким образом, В-клетки живут дольше и пролиферируют лишнее число раз. Возможно, этот процесс связан с преимущественной выработкой Th2 CD4+-клетками или В-клетками интерлейкина-10, или с проявлением IL-10-подобной активности вирусом Эпштейна-Барр. IL-10 предотвращает спонтанную гибель В-клеток из герминативных центров в культуре in vitro, скорее всего, за счет индукции антиапоптозного белка Вс1-2. Подобный ингибирующий в отношении апоптоза эффект был описан для белка вируса Эпштейна-Барр, носящего название латентного мембранного белка-1 (LMP-1).

Одна из общих особенностей для некоторых лимфом у ВИЧ-инфицированных пациентов и лимфом у пациентов, подвергающихся иммунодепрессивной терапии после трансплантации органов, заключается в отсутствии перестройки ДНК в гене с-myc. Этот признак, особенно характерный для лимфом мозга, позволяет отличить эти опухоли от некоторых периферических лимфом, связанных с ВЭБ-инфицированием. В мелкоклеточных недифференцированных лимфомах у пациентов со СПИДом (одна из разновидностей лимфом Беркитта) часто обнаруживается такая генетическая аномалия с-myc. Также наблюдаются (аномалии) экспрессии генов xas и р53. Связь этих генетических изменений с развитием злокачественных опухолей не выяснена. Предположительно эти нарушения могут развиваться в процессе пролиферации клеток.

В-клеточные лимфомы при ВИЧ
Появление В-клеточных лимфом у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Поликлональная пролиферация В-клеток способна привести к селекции моноклональной лимфомы.
В круглых скобках перечислены факторы, которые могут вызывать поликлональную экспансию В-клеток.
Последний тип может обладать признаками транслокации протоонкогена с-myc и/или инфицирования вирусом Эпштейна-Барр.
Лимфома Беркитта развивается из одной злокачественной клетки. ВЭБ и с-myc обнаруживаются в поликлональных лимфомах, но с меньшей частотой.

Хотя роль вируса Эпштейна-Барр в развитии лимфом до конца не выяснена, проявление определенными вирусными белками (LMP-1 и BHRF1) IL-10-подобной активности и экспрессия в вирусинфицированных клетках антиапоптозного белка Вс1-2 могут влиять на разрастание опухоли. Экспрессия вируса Эпштейна-Барр усиливается на фоне ВИЧ-инфекции, и в организме одного и того же пациента может быть обнаружено множество разновидностей вируса. Большинство ВЭБ-инфицированных опухолей относится к крупноклеточному типу.

То, что вирус Эпштейна-Барр обнаруживают практически во всех лимфомах, развивающихся у пациентов после трансплантации, говорит о том, что иммуносупрессия является основным фактором патогенеза этих опухолей. Таким образом, очевидно, что в патогенезе первичных лимфом в центральной нервной системе имеют существенное значение поликлональная пролиферация В-клеток под влиянием активированного ВЭБ, уменьшение апоптоза под влиянием того же ВЭБ и/или в результате отсутствия контроля со стороны Т-лимфоцитов.

Для того чтобы выяснить, происходят ли изменения кариотипа до или после поликлональной активации, требуются дальнейшие исследования.

Большинство опухолей у пациентов со СПИДом имеют моноклональное происхождение, что говорит о том, что опухоль образуется в результате однократной трансформации. В некоторых случаях лимфома, по-видимому, развивается в результате клональной экспансии ВЭБ-трансформированных В-клеток. Тем не менее нельзя исключить возможность того, что ВЭБ инфицирует клетки, уже подвергшиеся злокачественной трансформации, и распространяется в них.

Данные о существовании поликлональных лимфом противоречивы; в случае их существования они могут возникать в результате прогрессии пролиферирующих В-клеток с эволюцией в клональную лимфому. Это может происходить с помощью обычных механизмов трансформации клеток, но также, по-видимому, важную роль в этом процессе играют цитокины. Хроническая стимуляция клеток организма такими вирусами, как ВИЧ, ВЭБ, HHV-8, или другими патогенными агентами может вызывать развитие пролиферативных реакций у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Было показано, что цитокины, включая IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IFN-y, TNF, могут усиливать пролиферацию В-клеток. Обычно IL-6 и IL-10 сильнее других влияют на пролиферацию этих клеток, что обсуловлено тем, что они вырабатываются самими В-лимфоцитами. Кроме того, исследования показали выработку большого количества IL-6 моноцитами ВИЧ-инфицированных пациентов. Эти клеточные факторы могут поддерживать пролиферацию клеток лимфомы или В-клеток за счет постоянной аутокринной стимуляции. В этом случае хромосомные изменения могут отсутствовать и эффективное лечение может осуществляться с помощью противоцитокиновых воздействий. Необходимо провести углубленное исследование этой возможности.

В некотором смысле поликлональные опухоли сходны с моделью СПИДа у мышей, у которых вирусные антигены и суперантигены постоянно стимулируют пролиферацию CD4+-клеток, и основную роль в этом процессе играют цитокины.

Временной интервал между первичным ВИЧ-инфицированием и развитием лимфом может составлять около 7-8 лет, так же как в случае оппортунистических инфекций. Однако, по-видимому, у пациентов, долго живущих с ВИЧ-инфекцией, риск развития такого злокачественного новообразования со временем повышается, в особенности у пациентов с высоким уровнем вирусемии. Внедрение высокоэффективной антиретровирусной терапии (HAART) привело к существенному уменьшению частоты встречаемости неходжкинских лимфом, в особенности лимфом ЦНС.

Поскольку развитие этих опухолей связано с инфекцией вирусом Эпштейна-Барр, уменьшение частоты лимфом, по-видимому, происходит вследствие восстановления иммунной системы. Также описано увеличение продолжительности жизни больных с системными и СПИД-зависимыми лимфомами ЦНС на фоне HAART. Более того, проведение HAART, по-видимому, существенно улучшает реакцию пациентов с неходжкинскими и ходжкинской лимфомами на химиотерапию, возможно, за счет уменьшения частоты развития оппортунистических инфекций.

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) и ВИЧ-инфекция:
• Увеличение концентрации ВЭБ в слюне (10-100-кратное)
• Увеличение концентрации инфицированных вирусом клеток в крови (10-кратное)
• Усиление репликации вируса в клетках ротоглоточной области
• Возможность повторного инфицирования множеством штаммов ВЭБ
• Множественные варианты генома ВЭБ можно обнаружить в одном и том же лимфопролиферативном очаге
• Высокие титры антител к репликативным белкам
• Увеличение частоты встречаемости лимфом мозга

Механизмы трансформации В-клеток в лимфому
Потенциальные механизмы трансформации В-клеток в лимфому.
ВИЧ-инфицирование макрофагов или CD4+-T-клеток может вызывать выработку цитокинов, которые инициируют пролиферацию В-клеток.
Также механизмы трансформации могут быть связаны с белком оболочки ВИЧ gp41 и ВЭБ.
Поликлональная активация и хромосомные изменения (например, транслокация с-myc) вызывают появление автономно растущих злокачественных клеток.

- Читать "Клиника В-клеточной лимфомы при ВИЧ"

Оглавление темы "ВИЧ":
  1. Эпидемиология В-клеточных лимфом при ВИЧ
  2. Механизмы развития В-клеточной лимфомы при ВИЧ
  3. Клиника В-клеточной лимфомы при ВИЧ
  4. Анальный рак при ВИЧ и его причины
  5. Механизмы развития рака анального канала
  6. Рак шейки матки при ВИЧ и ее причины
  7. Резюме по онкологическим заболеваниям у ВИЧ-инфицированных
  8. Факторы способствующие прогрессированию ВИЧ-инфекции (кофакторы)
  9. Влияние герпесвируса на течение ВИЧ-инфекции
  10. Влияние вирусных инфекций на течение ВИЧ-инфекции

Популярное среди пользователей:

Если остались вопросы - смело задавайте: