Переключение фенотипа ВИЧ с R5 на X4 в процессе развития инфекции
У половины пациентов, инфицированных ВИЧ, Х4-вирус появляется через определенное время, что совпадает с быстрым уменьшением количества CD4+-клеток и развитием СПИДа. Причина такого переключения фенотипа вируса неизвестна, и объяснению этого феномена были посвящены различные исследования, в ходе которых получены некоторые ценные данные.
Одна из возможностей заключается в том, что вирулентный вирус, присутствующий на ранних стадиях инфекции, подавляется или уничтожается активным противовирусным иммунным ответом, в результате чего начинает доминировать вирус с менее выраженными цитопатогенными свойствами. После снижения активности иммунных реакций, направленных против ВИЧ, вновь появляется вирус, характеризующийся повышенной вирулентностью. С другой стороны, первоначально переданный вирус является относительно непатогенным в организме инфицированного человека, но при ускорении репликативных циклов в результате уменьшения активности иммунного ответа в отношении ВИЧ вирус мутирует и со временем превращается в вирулентный штамм. СПИД может развиваться под действием обоих биотипов вируса (R5 или Х4), но обычно вирус, принимающий участие в его развитии, обладает повышенными цитопатогенными и репликативными способностями.
Появление вирусов с повышенной вирулентностью, по-видимому, связано с угнетением иммунной системы. Такие вирусы обычно не обнаруживаются, если количество CD4+-клеток в крови человека превышает 500 клеток/мкл. Нецитотоксические противовирусные реакции CD8+-клеток действуют на все изоляты ВИЧ, и их активность снижается по мере прогрессирования заболевания. Уменьшение противовирусных реакций непосредственно предшествует уменьшению количества CD4+-клеток. Таким образом, по-видимому, цитопатогенные штаммы (как Х4, так и R5) появляются после того, как иммунные реакции в организме инфицированного человека становятся менее эффективными.
В некоторых исследованиях Х4-вирусы обнаруживались у ВИЧ-инфицированных лиц на всех стадиях инфекции, даже несмотря на преобладание R5-вирусов в некоторых случаях. В связи с этим можно предположить, что в процессе развития ВИЧ-инфекции вирусы в CD4+-Т-клетках и макрофагах подвергаются независимому отбору. Другие исследования показали, что R5-вирусы могут приспосабливаться к использованию СХСR4-корецепторов наряду с CCR5 (вирусы с двойным сродством, R5 или Х4), а затем превращаться в вирусы чистого Х4-типа. Всего несколько (две или три) замен в аминокислотной последовательности V3-петли gp120 могут вызвать превращение R5-Bnpyca в Х4-вирус.
Такие изменения петли V3 могут приводить к уменьшению репликативной активности вируса, и для обеспечения эффективной репликации, возможно, потребуются дополнительные мутации в области V1/V2. Таким образом, период доминирования Х4-вируса может удлиняться. Со временем могут появляться мутации, которые являются результатом производства дочерних вирусов путем процесса обратной транскрипции, в ходе которого часто происходят ошибки. Другой потенциальной причиной появления Х4-вирусов может являться переключение выработки цитокинов от 1 типа к 2 типу. IL-4 усиливает экспрессию CXCR4 на дендритных клетках, и его выработка уменьшается под действием IFN-a.
В любом случае еще предстоит определить возможность одновременной передачи двух биологических подтипов ВИЧ-1 или образования Х4-вируса из R5-подтипа. Возможно, имеют место оба процесса. В связи с этим небольшое исследование, проведенное на детях, показало раннее появление Х4- или R5X4-вирусов только на фоне угнетения иммунной системы в организме ребенка, у матери которого во время беременности обнаруживался Х4-вирус. В других случаях, как отмечалось выше, Х4-вирус впервые был идентифицирован во время первичной инфекции, но затем стал доминировать R5-вирус. Таким образом, во время передачи, по-видимому, присутствовали оба биологических подтипа.
Точная локализация белков Nef и Vif, связанных с сердцевиной, до сих пор не установлена.
Использованы рекомендованные сокращения названий вирусных белков.
После появления Х4-вирусов, вероятно, не происходит образования новых разновидностей Х4-вирусов, что указывает на то, что другим изолятам трудно с ними конкурировать. В случае развития СПИДа на фоне преобладания R5-вируса, как отмечалось выше, существуют доказательства ускоренной репликации позднего вируса, по сравнению с ранним R5-вирусом, и образования большего количества дочерних частиц, а также проявления поздним вирусом цитопатических свойств. Также для проникновения в клетку позднему вирусу достаточно более низкого уровня экспрессии CD4/CCR5, и его чувствительность к нейтрализации RANTES ниже по сравнению с R5-вирусами в организме долго выживающих инфицированных. Усиление репликации также характерно для поздних вирусов по сравнению с ранними Х4-вирусами.
Кроме того, такие поздние вирусы, по-видимому, менее чувствительны к антагонистам CXCR4, что говорит об их повышенном сродстве к рецепторам.
В заключение можно сказать, что переключение от R5- на Х4-вирусы, скорее всего, связано с изменением иммунных функций организма, которое приводит к активации Х4-вирусов, уже присутствовавших в организме. Это может указывать на исчезновение достаточного количества клеток-мишеней (например, эффекторных CD4+-клеток памяти для R5-вируса, в связи с чем начинают доминировать Х4-вирусы, обладающие более широким сродством. Описанное выше исследование, проведенное на детях, показало, что Х4-вирусы появлялись через несколько месяцев или лет после того, как количество CD4+-клеток начинало уменьшаться.
Неизвестно, за счет чего Х4-вирусы успешно конкурируют с R5-вирусами, в особенности по-тому, что R5-вирусы образуют дочерние частицы, которые могут инфицировать большое количество CD4+-клеток и избегать иммунного надзора за счет инфицирования макрофагов и дендритных клеток (см. выше). Предположительно, при уменьшении активности иммунного ответа может сыграть роль способность Х4-вирусов инфицировать различные другие клетки организма, в связи с существованием большого спектра клеток-мишеней для этого вируса в организме хозяина и его более эффективной способности к репликации. Продукция дочерних частиц у Х4-вирусов также происходит быстрее, чем у R5-вирусов. Важно отметить большое сходство последовательностей оболочки R5- и Х4-вирусов, обнаруживаемых в организме одного человека, что указывает на их родство. Таким образом, эволюция вируса должна происходить в определенный момент до или после его трансмиссии, в зависимости от особенностей организма инфицированного человека.
Возможные причины переключения фенотипа ВИЧ с R5 на Х4 в процессе развития инфекции:
• Х4-вирусы образуются из ранее переданных R5-вирусов
• Х4-вирусы появляются при низкой скорости репликации на фоне сниженного иммунного ответа
• Переключение выработки цитокинов 1 типа на 2 тип; IL-4 усиливает экспрессию CXCR4
• Х4-вирусы инфицируют более широкий спектр клеток-мишеней организма хозяина
• Х4-вирусы способны образовывать большее количество дочерних частиц за более короткий период
• В CD4+-клетках памяти происходит блокирование репликации R5 ВИЧ после проникновения в клетку
• Х4-вирусы могут инфицировать как неиммунные Т-клетки, так и Т-клетки памяти, экспрессирующие CXCR4
• Уменьшение количества CCR5+-клеток-мишеней
- Вернуться в оглавление раздела "Инфекционные болезни"
Оглавление темы "Течение и прогноз ВИЧ":- Влияние генетических факторов на длительность жизни при ВИЧ
- Влияние типа вируса на длительность жизни при ВИЧ
- Влияние иммунного ответа на длительность жизни при ВИЧ
- Варианты клинического течения SIV-инфекции (вирусного иммунодефицита обезьян)
- Особенности людей устойчивых к ВИЧ (сероотрицательные лица с высоким риском заражения)
- Генетические особенности людей устойчивых к ВИЧ
- Клеточный иммунный ответ людей устойчивых к ВИЧ
- Гуморальный иммунный ответ людей устойчивых к ВИЧ
- Биологические свойства недавно переданного ВИЧ
- Переключение фенотипа ВИЧ с R5 на X4 в процессе развития инфекции