Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Создание прививки (вакцины) от ВИЧ и ее перспективы

В предыдущей статье обсуждалось получение многообещающих результатов, связанных с возможностью подавления репликации вируса в организме инфицированного человека с помощью противовирусных препаратов. Большинство методов лечения нацелены на подавление вируса и предотвращение инфицирования им новых клеток.

Контролирование или элиминация резервуаров, содержащих инфицированные вирусом клетки в лимфоидной ткани, мозге и других «убежищах», остается основной проблемой на пути к выздоровлению. Рассматриваются некоторые методы системной иммунонаправленной терапии, а также необходимость восстановления реакций иммунной системы, направленных против ВИЧ, у пациентов при возобновлении репликации вируса.

Тем не менее, несмотря на надежды, связанные с разработкой методов лечения, основная задача борьбы с ВИЧ во всем мире связана с предотвращением ВИЧ-инфицирования. Вирус продолжает быстро распространяться, особенно в слаборазвитых странах.

В дальнейших статьях будет описана история и современные подходы к разработке вакцин против ВИЧ. Большинство экспериментальных исследований были проведены с использованием штаммов SIV или SHIV на приматах, в основном на макаках резус, но также использовались и другие модели на животных. Оценка ранее использовавшихся традиционных подходов к созданию вакцин позволила выявить неэффективные направления.

В настоящее время необходимо рассматривать новые возможности, основанные на знании того, что для борьбы с ВИЧ-инфекцией необходимо распознавание инфицированных вирусом клеток, а не только свободных вирионов.

В дальнейших статьях обсуждаются вопросы разработки вакцин, направленных на предотвращение инфицирования вирусом. Недавно была продемонстрирована возможность введения иммуноге-нов, которые могут быть использованы при разработке вакцин, уже инфицированным пациентам с целью активации их иммунной системы, одновременно с назначением противоретровирусных препаратов.

При разработке вакцин необходимо учитывать различные особенности ВИЧ-инфекции и ее распространения. Не все традиционные подходы к разработке вакцин могут успешно применяться в случае ВИЧ-инфекции. Например, в связи с отсутствием зафиксированных случаев полной элиминации ВИЧ-инфекции из организма сероположительных лиц, защита от инфицирования, являющаяся целью использования большинства вакцин, может не являться адекватной конечной целью создания вакцины против ВИЧ.

Кроме того, ранее разработанные вакцины защищали организм от вирусов, которые не менялись с течением времени, и обычно для их создания использовали убитые или ослабленные вирусы. В настоящее время такие подходы к разработке вакцины против ВИЧ считаются небезопасными. Наконец, другие инфекционные вирионы, против которых были созданы эффективные вакцины, обычно редко встречаются и передаются через слизистые оболочки дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, а не половым путем.

Противовирусные вакцины, используемые в настоящее время, также направлены против возбудителей, распространение которых не связано с определенными моделями поведения (например, с половой активностью) и которые не связаны с клетками.

Модели ВИЧ на животных

Характеристики традиционных вакцин:
• Установление естественного иммунитета против повторного инфицирования, сходного с таковым у лиц, выздоровевших после ранее перенесенной инфекции
• Защита от развития заболевания, но не от инфицирования
• Защита в течение нескольких лет от инфицирования вирусами, которые не изменяются с течением времени
• Обычно представляют собой цельные убитые или живые ослабленные вирусы
• Защищают от инфицирования через слизистые оболочки дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, но не от заражения половым путем
• Направлены против вирусов, распространение которых преимущественно не связано с особенностями поведения
• Направлены на свободные микроорганизмы, но не на организмы, связанные с клетками

Первоначально полученные данные относительно серологической перекрестной реактивности области петли V3 (т.е. основного нейтрализующего домена), индукции перекрестных цитотоксических реакций Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и расширения противовирусных реакций у животных, иммунизированных gp120 и петлей V3, дали надежду на возможность разработки вакцины против ВИЧ.

Кроме того, существование людей, много раз контактировавших с ВИЧ, но остающихся серо-негативными (HESN), указывает на возможность полной защиты против ВИЧ. Тем не менее ответ на вопрос о возможности защиты организма-хозяина с помощью современных направлений разработки вакцин, направленных против действия высоких доз вирусов (>100 инфекционных частиц) и инфицированных вирусом клеток, до сих пор не получен.

Важно отметить, что с точки зрения вакцин против ВИЧ не существует четкого определения коррелятов защитного иммунитета. Необходимо, чтобы такая вакцина вызывала мощную активацию врожденного иммунитета, который, как было показано, отвечает за отсутствие инфицирования у лиц с высоким риском заражения. Также необходима разработка методов индукции иммунных реакций такого типа, которые бы не вызывали сильной иммунной активации.

То есть необходимо достичь индукции врожденного и приобретенного иммунитета, а также иммунитета на слизистых оболочках. Аналогичные подходы используются при разработке вакцин от гепатита С. Кроме того, для разработки наиболее эффективной стратегии иммунизации необходимо определить способ и время введения вакцины.

Возможные корреляты защитного иммунитета против ВИЧ-инфекции:
• Врожденные иммунные реакции (например, плазмо-цитоидные дендритные клетки и нецитотоксические противовирусные факторы CD8+-клеток)
• Активность NK-клеток
• Активность ЦТЛ (CD4+- и CD8+-клеток)
• Антителозависимая клеточная цитотоксичность
• Нейтрализующие антитела

Большинство подходов к разработке вакцины против ВИЧ направлены на индукцию реакций приобретенного иммунитета, в том числе выработку нейтрализующих антител и антигенс-пецифические клеточные иммунные реакции. К настоящему времени описаны условия, необходимые для эффективной реализации реакций врожденного иммунитета. В связи с этим недавно проведенные исследования на макаках резус показали, что внутривлагалищная инокуляция SIV приводит к появлению небольшого очага вирусной инфекции.

Предположительно, если подавить репликацию вируса в этом месте, инфицирования не произойдет. Ранняя реакция клеток врожденного иммунитета может обеспечить прямое уничтожение инфицированных вирусом клеток на слизистых оболочках или в лимфатических узлах (например, с помощью NK-клеток) или подавить вирус, предотвратив, таким образом, его распространение (например, с помощью высвобождения интерферона плазмацитоид-ными дендритными клетками или противовирусного фактора CD8+-клеток (CAF), вырабатываемого CD8+-клетками).

Если тем не менее не удается эффективно бороться с проникшим в организм вирусом, для предотвращения развития заболевания необходима активация реакций приобретенного иммунитета, связанных с выработкой нейтрализующих антител, а также с выраженной активностью ЦТЛ, направленной против инфицированных вирусом клеток. На модели внутривлагалищного введения SIV было показано, что ЦТЛ реагируют слишком поздно. Вакцина должна активировать быструю реакцию против ВИЧ, в связи с чем врожденный иммунитет может выступать в качестве средства усиления врожденных и приобретенных иммунных реакций против ВИЧ.

В связи с этим в статьях обсуждается, каким образом эффективность вакцины может зависеть от использования конкретного адъюванта, содержащего определенные иммунопотенцирующие средства и средства доставки. Идеальный адъювант должен вызывать мощную активацию врожденного иммунитета.

Белки ВИЧ с цитотоксическими свойствами

Методы иммунизации, исследованные при создании вакцин против ВИЧ:
• Парентеральный
• Пероральное введение (аденовирус, полиовирус, сальмонелла, трансгенные растения)
• Интраназальная, внутривлагалищная, ректальная или внутриматочная инокуляция
• Использование липосом, микросфер, микрокапсул, иммуностимулирующих комплексов
• ДНК-иммунизация
• Использование цитокинов (например, IL-2 и GM-CSF)

Основная проблема вакцинологии заключается в поиске адекватной модели ВИЧ-инфекции на животных. Как отмечалось выше, исследования кандидатов на роль вакцины против ВИЧ-1 в основном проводились на приматах, у которых, до некоторой степени, можно воспроизводить естественную ВИЧ-инфекцию. В этих исследованиях проводили инфицирование макак вирусом SIV или химерными вирусами SIV х ВИЧ-1 (SHIV) и с помощью таких удобных моделей на приматах изучали действие вакцин против ВИЧ-1.

Обычно иммуногенность потенциальной вакцины сначала тестируется на небольших животных, например на мышах, морских свинках и кроликах, а затем иммуногенность и эффективность изучают на приматах. При получении положительных результатов начинаются исследования вакцины на человеке.

Для исследований на животных использовали шимпанзе как наиболее близкородственный вид по отношению к человеку, однако эти животные дорого стоят и обычно у них не происходит репликации ВИЧ до высоких титров или развития заболевания. В связи с этим обычно проводятся исследования на макаках резус с использованием SIV, которые представляют собой основную модель, используемую для разработки вакцин против лентивирусов.

Однако SIV обладает большей вирулентностью по сравнению с обычными штаммами ВИЧ-1, и результаты, полученные на такой модели, не могут быть полностью перенесены на вакцину против ВИЧ. Также для разработки вакцин используется инфицирование бабуинов ВИЧ-2, как и успешное инфицирование свинохвостых макак (Macaca nemestrina) ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Тем не менее ни одна из этих моделей на приматах до сих пор не была достаточно успешно использована для получения сравнительной оценки.

Было исследовано или рассматривалась возможность использования девяти типов вакцин для предотвращения ВИЧ-инфицирования. Изучение каждого из них давало некоторые перспективные результаты для разработки вакцин против других вирусов, включая современное использование антиидиотипов.

В будущем, возможно, для разработки вакцин будут использоваться растения, при этом защита будет индуцироваться с помощью белков, экспрессируемых вирусами растений, несущих гены ВИЧ (например, вируса мозаики люцерны или вигны), или с помощью растительных продуктов ВИЧ, получаемых прямыми генно-инженерными методами. Ниже будут рассмотрены подходы к созданию вакцин против ВИЧ, заслужившие наибольшее внимание.

Современная модель вириона ВИЧ
Вирион ВИЧ с обозначенными структурными и другими белками.
Точная локализация белков Nef и Vif, связанных с сердцевиной, до сих пор не установлена.
Использованы рекомендованные сокращения названий вирусных белков.

Подходы к созданию вакцины против ВИЧ:
• Цельный убитый (инактивированный) вирус: естественный или генно-инженерный (рекомбинантный)
• Живые (ослабленные) разновидности: естественные или рекомбинантные (например, с делецией гена nef)
• Субъединичная вакцина (естественная или рекомбинантная): белки оболочки (gp120, gp160, gp41); Gag-белки (олигомеры)
• Вирусные белки в составе живых векторов (например, вируса коровьей оспы, полиовируса, вируса простого герпеса, аденовируса, бакуловируса, Ту-частицы и различных бактерий)
• Белки сердцевины и оболочки вируса (псевдовирионы): вирусоподобные частицы
• Производные от последовательностей пептидов ВИЧ (например, эпитопы V3 и эпитопы для ЦТЛ/Th)
• Антиидиотипы нейтрализующих антител
• Трансфекция ДНК
• Белки, полученные от растений

В любом случае при разработке вакцин необходимо иметь в виду, что в отношении других вирусных инфекций никогда не удавалось достичь «стерильного иммунитета» (т.е. полного предотвращения инфицирования). Таким образом, можно ожидать развития ранней инфекции и некоторой репликации ВИЧ до того, как последующая реализация иммунных реакций, направленных против вируса, сможет предотвратить его распространение в организме хозяина.

Фактически проблема разработки эффективной вакцины против СПИДа связана с пониманием того, что сам ВИЧ вызывает развитие хронической инфекции, несмотря на выраженные противовирусные иммунные реакции.

При использовании других традиционных вакцин вирус после проникновения в организм иммунизированного человека проходит через несколько циклов репликации и вызывает гибель инфицированных клеток. Таким образом, не происходит долговременного установления инфекционного процесса, и реагирующая иммунная система может предотвращать дальнейшее распространение вируса в организме инфицированного хозяина. Таким образом, оптимальным результатом использования вакцины против ВИЧ будет «арест» поступающего в организм вируса в месте его проникновения и предотвращение его распространения.

При невозможности полного уничтожения вируса необходимо поддерживать долговременный контроль над его репликацией, и количество вируса в жидких средах организма будет существенно снижено. Таким образом, можно уменьшить распространение ВИЧ. По сути, основная роль вакцин заключается в защите от инфекции для популяции, а не для отдельного индивида. С точки зрения отдельного человека разумной целью может быть защита от развития заболевания, но не от инфицирования.

Таким образом, данные, полученные к настоящему моменту, говорят о том, что при создании вакцин необходимо использовать подходы, которые могут приводить к активации как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Также очень важно отметить, что положительный эффект первых вакцин против ВИЧ может скорее быть связан с предотвращением начала развития заболевания, чем с предотвращением инфицирования.

Потенциальное значение трансгенных растений для разработки вакцин:
• Экономный способ увеличения продукции белков
• Отсутствие возможности заражения вирусами животных
• Возможность как парентерального введения вакцины, так и получения ее с пищей

- Вернуться в оглавление раздела "Инфекционные болезни"

Оглавление темы "Лечение ВИЧ":
  1. Лечение нарушений иммунитета при ВИЧ
  2. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) в лечении нарушений иммунитета при ВИЧ
  3. Разрабатываемые направления лечения нарушений иммунитета при ВИЧ
  4. Методы восстановления иммунитета после лечения ВИЧ
  5. Методы иммунизации (вакцинации) после лечения ВИЧ
  6. Методы пассивной иммунотерапии ВИЧ антителами
  7. Принципы регулярно-прерывистого HAART лечения ВИЧ
  8. Эффективность лечения ВИЧ и ее перспективы
  9. Резюме по лечению ВИЧ-инфекции
  10. Создание прививки (вакцины) от ВИЧ и ее перспективы

Популярное среди пользователей: