Плазмоцитарные дендритные клетки (ПДК) были идентифицированы во время первичных экспериментов по исследованию клинического состояния ВИЧ-инфицированных больных непрямыми методами. Siegal с сотрудниками отметили, что выработка IFN 1 типа после заражения мононуклеарных клеток периферической крови облученным вирусом простого герпеса (ВПГ) может являться прогностическим критерием возможного клинического исхода.

У ВИЧ-инфицированных больных, мононуклеары крови которых вырабатывали более 300U IFN-a на 1 мл культуральной среды после действия ВПГ, прогноз на выживание был благоприятным, и риск развития оппортунистических инфекций и раковых опухолей у таких больных был ниже.

Некоторые исследователи пытались идентифицировать среди мононуклеарных клеток периферической крови отдельные клетки, отвечающие за выработку большого количества интерферонов 1 типа, которые сначала называли естественными IFN-a-продуцирующими клетками.

Первоначально они были идентифицированы как CD4-позитивные/CD11c-негативные, не относящиеся к какому-либо кроветворному ростку мононуклеарные клетки периферической крови, которые могут расти в культуре в присутствии IL-3. Кроме того, добавление лиганда CD40 (CD40L) приводило к морфологической дифференцировке этих клеток в ДК.

Наконец, в 1999 г. две группы исследователей показали, что клетки плазмоцитоидного типа, присутствующие в крови в низких концентрациях (от 2 до 10 клеток на мл), могут вырабатывать в 200-1000 раз больше IFN-a, чем любые другие клетки в организме человека. Идентифицированные клетки, вначале считавшиеся пре-ДК-2 клетками, на самом деле были уже описаны в лимфатических узлах на 25 лет раньше и рассматривались как плазмоцитоидные Т-клетки.

Плазмоцитарные дендритные клетки (ПДК) были обнаружены в мантийном слое областей лимфоидной ткани, содержащих CD4+-клетки. Впоследствии аналог человеческих ПДК был обнаружен у мышей.

Первоначально ПДК были идентифицированы как клетки-предшественники, дающие начало взрослым ДК, которые стимулируют иммунные реакции 2 типа (пре-ДК-2 клетки). Другие исследователи впоследствии показали, что пре-ДК-2 клетки, активируемые вирусом гриппа и CD40L, могут также вызывать иммунные реакции 1 типа, механизм которых опосредован действием IL-12 и интерферонами 1 типа.

По сути, пре-ДК-2 человека могут индуцировать иммунные реакции как 1, так и 2 типа, в зависимости от действия вирусов или IL-3 соответственно. Преимущественная активация клеток Th2 типа осуществляется при действии вируса Сендай, когда происходит экспрессия OX40L во время созревания и выработка интерферонов 1 типа уменьшается.

В периферической крови человека ПДК можно отличить от МДК по отсутствию экспрессии CD11c. Кроме того, ПДК демонстрируют низкий уровень экспрессии CCR7 и реагируют с двумя моноклональными антителами против антигена 2 дендритных клеток (BDCA-2) и BDCA-4, которые в настоящее время обозначаются как CD303 и CD304 соответственно.

CD304 можно обнаружить на небольшом количестве МДК. Использование антител к BDCA-2 и BDCA-4 облегчило выделение этих клеток путем сортировки и идентификации с помощью поверхностных маркеров методом проточной цитометрии. При созревании ПДК, после высвобождения интерферонов, экспрессия BDCA-2 прекращается (J. A. Levy, неопубликованные данные). ПДК несут TLR-7 и -9 и, возможно, TLR-10, тогда как МДК экспрессируют TLR со -2 по -6; в некоторых работах также сообщалось об экспрессии TLR-7. ПДК можно выращивать в культуре в присутствии ИЛ-3, поскольку они экспрессируют CD 123 (рецептор ИЛ-3).

Таким образом, ПДК представляют собой не имеющие признаков определенного ростка дифференцировки клеток крови CD11c+CD4+- клетки, составляющие от 0,1 до 0,6% от общего количества циркулирующих лейкоцитов крови (по сравнению с 40% CD4+-клеток). Такое процентное содержание примерно соответствует 2-10 ПДК/ мкл крови. ПДК образуются из CD34+-гематопоэтических стволовых клеток.

ПДК вырабатывают интерфероны 1 типа в ответ на действие вирусов, имеющих оболочку, в частности ВПГ и ВИЧ; инфицирование вирусом Сендай вызывает выработку ИФН преимущественно моноцитами. Индукцию выработки интерферонов ПДК под действием ВПГ можно угнетать различными моносахаридами, а также антисывороткой к маннозным рецепторам. Таким образом, различные сахара на поверхности вирусов могут влиять на интенсивность выработки интерферонов ПДК.

Вышеописанные результаты возможно было бы объяснить экспрессией CLR на ПДК, однако только некоторые из этих клеток имеют такие рецепторы. Было показано, что выработка IFN-a ПДК связана с инфицированием или проникновением вирусов, содержащих одноцепочечную РНК. Недавно было показано, что линия ПДК при действии вируса гриппа начинала вырабатывать TNF-зависимый апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL) и проявлять киллерную активность в отношении TRAIL-чувствительных клеток-мишеней. Поскольку IFN-a индуцирует экспрессию TRAIL на CD4+-клетках, активация ПДК может приводить к проявлению цитотоксического действия со стороны этих клеток против инфицированных.

Однако функция ЦТЛ у первичных ПДК описана не была (М. Colonna, личная беседа).

Как отмечалось выше, за счет выработки цитокинов ПДК могут оказывать влияние как на врожденный, так и на приобретенный иммунитет. По сути, выделяя IFN-a, ПДК могут проявлять прямую активность против ВИЧ и усиливать реакции NK-клеток. Они усиливают активность ЦТЛ с помощью ИФН или усиления синтеза и экспрессии молекул МНС I класса на АПК.

Г-КСФ и flt-3-лиганд способны вызывать увеличение количества ПДК в крови. Тромбопоэтин с flt-З лигандом также могут усиливать образование предшественников ПДК, ИЛ-18 может выступать в качестве хемоаттрактанта для ПДК. Этот цитокин вырабатывается ДК-1 и активирует иммунные реакции 1 типа. ПДК, активированные CpG, вызывают образование CD4+ CD25+-Т-регуляторных клеток. Для такой активации необходим прямой контакт ПДК с CD4+ CD25+-клетками. Механизм ее неизвестен, но, по-видимому, связан с выработкой IFN 1 типа.

Другие ДК также могут вырабатывать IFN-a в ответ на действие двухцепочечной РНК, но реакция этих клеток выражена слабее, чем реакция ПДК. Недавно было показано, что выработка IFN ПДК человека после стимуляции ВПГ, но не другими факторами, приводила к дифференцировке CD4+-Т-клеток, проявляющих усиленную цитотоксическую активность и Т-регуляторные функции. Таким образом, ПДК могут играть роль в управлении воспалительными реакциями при хронических вирусных инфекциях.

- Читать "Дендритные клетки и С-тип-лектино-подобные рецепторы (CLR) при ВИЧ-инфекции"

1. Дендритные клетки крови при ВИЧ
2. Плазмоцитоидные дендритные клетки при ВИЧ
3. Дендритные клетки и С-тип-лектино-подобные рецепторы (CLR) при ВИЧ-инфекции
4. Механизмы инфицирования ВИЧ дендритных клеток
5. Механизмы инфицирования ВИЧ плазмоцитоидных дендритных клеток
6. Функции и значение ИФН-альфа при ВИЧ
7. Влияние ВИЧ на функции дендритных клеток
8. Естественные киллеры (NK-клетки) и их функции
9. Функции естественных киллеров (NK-клеток) при ВИЧ
10. Механизмы поражения ВИЧ естественных киллеров (NK-клеток)