Проблемы методов профилактики ВИЧ-инфекции
Несмотря на более чем два десятилетия исследований, создание вакцин против ВИЧ продолжает оставаться сложной задачей. Накоплено много информации относительно причин неэффективности вакцин. Очень небольшое количество экспериментов, проведенных преимущественно на приматах, показали развитие достоверной защиты от вирусной инфекции (т.е. SIV). Однако некоторые наблюдения дают надежду на то, что в конце концов эффективная вакцина против СПИДа будет разработана.
Тем не менее, очевидно, что быстрое создание такой вакцины вряд ли возможно. К сожалению, большое количество исследований на животных (т.е. на SIV) были проведены с использованием столь небольшой выборки, что вряд ли можно сделать определенные заключения относительно их эффективности. Необходимо провести полный обзор испытаний с использованием SIV, для того чтобы определить, какая стратегия вакцинирования представляется перспективной, а какая нет. Кроме того, моделирование на животных может позволить определить возможные направления для проведения исследований, но для получения определенных результатов необходимы испытания на людях.
Эффективная вакцина против ВИЧ должна вызывать активацию реакций системы врожденного иммунитета на острой фазе развития инфекции, которые совместно с последующей активацией адаптивного врожденного иммунитета позволят предотвратить ВИЧ-инфицирование.
Некоторые исследователи подчеркивают значение Т-клеток памяти в развитии защитного иммунитета после вакцинации. Предварительным условием для образования таких Т-клеток памяти является воздействие низких доз антигена, которые могут активировать Т-клетки хелперы без явных признаков воспаления. При этом неиммунные CD8+-клетки после первичного воздействия антигена делятся от 7 до 10 раз и дифференцируются в эффекторные ЦТЛ и длительно существующие функциональные CD8-Т-клетки памяти.
Появление таких центральных клеток памяти зависит от активации первичных иммунных реакций на вакцинацию, которые связаны с активностью системы врожденного иммунитета. Безусловно, объяснение механизма, с помощью которого система врожденного иммунитета может влиять на качество и количество длительно существующих Т- и В-клеток памяти, может помочь улучшить эффективность иммунных реакций, действующих на патогены, как это наблюдается для некоторых традиционных вакцин.
Необходимы новые подходы для активации очень ранних иммунных реакций, в особенности тех, которые связаны с системой врожденного иммунитета. Важно отметить, что выбор эпитопа для создания вакцины должен основываться на его иммуногенности, а также необходимо учитывать то, что ускользнувший мутантный вирус должен обладать сниженной способностью к репликации. В дискуссиях, посвященных разработке новых стратегий вакцинации, обсуждается вопрос о том, может ли происходить быстрое распознавание заражения ВИЧ-1 через инфицированную вирусом клетку и возможна ли идентификация и уничтожение такой клетки до распространения вируса по организму.
Методы тестирования ДНК-вакцин, при использовании которых осуществляется введение в организм специфических вирусных генов, дали многообещающие результаты для проведения клинических испытаний, поскольку показали возможность экспрессии вирусных белков в комплексах с молекулами МНС на поверхности клеток хозяина. Эти вакцины безопасны, но, к сожалению, по-видимому, обладают низкой иммуногенностью. Тем не менее недавно созданная в Центре изучения вакцин ДНК-вакцина, по-видимому, обладает имму-ногенными свойствами, особенно в отношении антигенов Env.
Вакцины, синтезированные на основе аденовируса-5, представляют еще одно перспективное направление, но их иммуноген-ность может быть снижена при наличии ранее приобретенного иммунитета к аденовирусу.
К сожалению, два испытания III фазы вакцины, созданной на основе только белков оболочки ВИЧ-1, не увенчались успехом. Наибольшие надежды в связи с этим возлагаются на использование гетерологичных комбинаций по схеме «прайм-буст», которая заключается в первичном введении живого вектора, ослабленного штамма или ДНК с последующей ревакцинацией субъединицей вирусного белка в чистом виде или в сочетании с вирусным вектором. Большее понимание относительно возможных подходов к созданию вакцин будет получено после завершения текущих исследований.
Однако в настоящее время у животных удавалось добиться стабильного предотвращения инфицирования только при контрольном заражении гомологичным вирусом.
В настоящее время считается, что в общем случае наибольшую эффективность для защиты от инфицирования проявляют иммунные реакции 1 типа, несмотря на то что важную роль играют также нейтрализующие антитела, которые могут предотвращать инфицирование свободным вирусом. Описаны нейтрализующие антитела с широким спектром реактивности.
Была получена новая информация относительно механизмов индукции иммунитета на слизистых оболочках и были описаны новые модели на животных, которые могут облегчить исследование методов вакцинации. К этим моделям относятся другие модели SHIV и ВИЧ-2 инфицирования свинохвостых макак и бабуинов. В этих исследованиях важно определить корреляты развития защитного иммунитета, которые могут использоваться при проведении испытаний на человеке.
В связи с существованием большого количества вариантов (квазивидов) ВИЧ-1 и ВИЧ-2 возможная эффективность вакцины, действие которой направлено на белки оболочки и другие белки конкретного вируса, неизвестна. Большинство исследователей считают, что общий вирусный фрагмент (например, некоторые домены gp41) будет играть очень важную роль при разработке вакцин. Однако также существует возможность, что при активации врожденного иммунитета он будет вызывать общую активность иммунитета, направленную против ВИЧ, и сможет контролировать инфицирование всеми вариантами штаммов ВИЧ-1. Реакции врожденного иммунитета, по-видимому, отвечают за развитие защиты от инфекции у неинфицированных людей, часто контактирующих с вирусом.
Несмотря на отсутствие убедительных доказательств существования эффективной вакцины против ВИЧ, в Соединенных Штатах, Таиланде и различных странах Африки проводится множество испытаний, находящихся на I или II стадиях. В настоящее время в 19 странах на пяти континентах проводятся испытания на человеке тридцати потенциальных вакцин. По-видимому, постоянное внимание необходимо уделять использованию цельного убитого вируса.
Несмотря на то, что такой метод вакцинации связан с риском присутствия остаточных живых вирусов, этот риск должен быть контролируемым (например, с помощью многократной инактивации или использования убитых ослабленных штаммов ВИЧ). Этот метод, которому не уделялось достаточного внимания, обладает преимуществом в связи с возможностью презентации структуры вируса, сходной со структурой инфицирующего организм хозяина вируса. Важно отметить, что исследования неинфицированных людей с высоким риском заражения позволили продемонстрировать важное значение воздействия антигенов ВИЧ для поддержания защиты против вируса. Таким образом, несмотря на определенные трудности, может потребоваться ежегодная ревакцинация или введение персистирующего вирусного вектора, возможно, контролируемого индуцибельными генами (например, с таким индуктором, как тетрациклин).
Кроме того, вакцины, приготовленные на основе субъединиц белков, должны доставляться в форме олигомеров белков вирусной оболочки или полимеров, содержащих смесь вирусных белков, как в случае вакцин против малярии.
Одна из проблем вакцинации связана с возможностью выработки усиливающих инфекцию антител при введении слабых вакцин, которые увеличивают риск развития инфекции у некоторых лиц. Кроме того, за счет индукции клональной доминантности ограниченная иммунная реакция, возникающая в ответ на одну вакцину, может предотвращать индукцию более выраженного противовирусного ответа при последующем введении новой, более эффективной вакцины. В связи с этим при проведении таких широкомасштабных испытаний вакцин необходимо рассматривать не только корреляты индуцируемого иммунитета, но также и факторы, которые могут влиять на организм иммунизируемого человека и, таким образом, предотвращать развитие эффективного иммунного ответа при появлении новой, более успешной вакцины. В связи с этим в испытаниях VaxGen не было получено свидетельств усиления вирусной инфекции в результате иммунизации.
Разработка вакцины может быть направлена на имитацию иммунных реакций, предотвращающих закрепление ВИЧ-инфекции (например, у сероотрицательных лиц с высоким риском заражения). Несмотря на то, что были отмечены некоторые приобретенные иммунные реакции (ЦТЛ, антитела к ВИЧ), они обнаруживались не всегда, и, по-видимому, наиболее важную роль играет активность врожденного иммунитета (опосредованная дендритными клетками и CD8+-клетками).
Перекрестная реактивность с антигенами HLA говорит в поддержку гипотезы о том, что некоторые антиаллогенные реакции могут способствовать предотвращению ВИЧ-инфицирования. Таким образом, дальнейшая работа по исследованию иммунологических и в некоторых случаях генетических факторов, позволяющих некоторым людям сопротивляться инфекции (хотя в большинстве случаев такое сопротивление носит временный характер), может представлять направление, заслуживающее дополнительного исследования с целью использования при разработке как вакцин, так и методов лечения. Для разработки вакцин и методов индукции долговременной защиты от ВИЧ-инфицирования и заболевания необходимо определить причины потери такой устойчивости после прекращения контактов с ВИЧ, что наблюдают, например, у проституток в Найроби. Не нужно унывать. Для разработки некоторых традиционных вакцин потребовалось более длительное время.
Можно сравнить это время со временем создания и факторами, необходимыми для окончательного лицензирования вакцины против ВИЧ.
Срочная необходимость создания вакцины против ВИЧ, к счастью, позволила привлечь новые программы финансирования для поддержки исследований и разработки вакцин. К таким источникам относятся Всемирная компания вакцины против ВИЧ/СПИД, которая частично финансируется Национальным фондом и Национальным институтом здравоохранения США (NIH). Часть этой компании представлена новым Центром инициативы вакцины против ВИЧ/СПИДа; созданным правительством США, он финансирует виртуальный Институт вакцин против ВИЧ/СПИД в Соединенных Штатах, который действует параллельно и сходным образом с Центром Вакцин в NIH.
Кроме того, организации, сосредоточенные на разработках, касающихся нейтрализующих антител, Т-клеточноопосредованного иммунного ответа, и программах разработки методов определения иммунных коррелятов в слаборазвитых странах, финансируются фондом Гейтса (Gates Foundation). Существует надежда на то, что такое повышенное внимание к проблеме создания вакцины приведет к успеху в самом ближайшем будущем.
Примеры предполагаемой индукции защиты от ВИЧ- и SIV-инфекции:
• Шимпанзе, иммунизированные рекомбинантным gp120, которым вводили в качестве заражающей инокулы первичные или лабораторные изоляты ВИЧ-1
• Защита у макак от ВИЧ-2 и SIV после вакцинации различными методами
• Макаки, вакцинированные живыми ослабленными (с делецией гена nef) SIV
• Макаки, подвергнутые ректальной инокуляции низкой дозы SIV
• Защита у макак и бабуинов, инфицированных ослабленным SIV или ВИЧ-2, от суперинфицирования патогенными штаммами
• Сероотрицательные люди, много раз контактировавшие с ВИЧ
- Читать "Тезисы по профилактике ВИЧ-инфекции"
Оглавление темы "ВИЧ-инфекция":