Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Реакции CD4 Т-лимфоцитов на ВИЧ-инфекцию

На ранних стадиях развития ВИЧ-инфекции, до того, как происходит существенное снижение количества CD4+-клеток, реакции CD4+-клеток могут иметь прогностическое значение для оценки клинического течения заболевания. Неблагоприятный прогноз коррелирует с уменьшением пролиферации клеток с течением времени и выработкой IL-2 после контакта со «знакомыми» антигенами (например, столбняка и гриппа А), облученными HLA-несовместимыми лейкоцитами (аллореакция), и стимуляции фитогеммаглютинином (митогенная реакция).

Примерно у одной трети пациентов на бессимптомной стадии развития заболевания возникает реакция на все три раздражителя; у людей с отсутствием реакции на названные раздражители быстрее развивается симптоматическая стадия заболевания. Уменьшение пролиферативных реакций на аллоантигены было обнаружено как у неиммунных CD45RA+ CD4+ Т-лимфоцитов, так и у CD45RO+ зрелых субпопуляций CD4+-Т-клеток.

На основании результатов исследований ВИЧ-инфицированных людей в течение определенного времени была выдвинута гипотеза о том, что цитокины, вырабатываемые Тh1- и Th2-клетками, могут играть регуляторную роль в иммунных реакциях и препятствовать развитию заболевания, как было показано при исследовании других инфекций. Результаты показали, что Тh1- (или 1 типа) реакции обнаруживаются преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов на бессимптомной стадии развития инфекционного процесса, тогда как реакции Th2 (2 типа) преобладают у пациентов на более продвинутых стадиях заболевания.

Эти результаты, полученные на очищенных CD4+-клетках и подтвержденные внутриклеточным окрашиванием, указывают на сдвиг продуцирования цитокинов от типа 1 к типу 2 по мере прогрессирования заболевания. Данные свидетельствуют, что реакции 1 типа защищают организм от развития заболевания, тогда как прогрессирование заболевания связано с реакциями 2 типа. Последняя функция может являться причиной подавления выработки цитокинов 1 типа и, таким образом, уменьшения противовирусных реакций CD8+-эффекторных клеток. В настоящее время популярность этой теории уменьшается, но тем не менее она дала направление для исследования иммунологических эффектов экспрессии различных цитокинов.

Также существует IFN-y-индуцибельный триптофан-катаболизирующий фермент, индолиламин 2,3-диоксигеназа (IDO), который может продуцироваться клетками различных типов, особенно АПК. IDO способна снижать активность и жизнеспособность Т-клеток за счет уменьшения количества триптофана в микроокружении. Таким образом, некоторые Тh1-клетки, вырабатывающие IFN-y, могут быстрее погибать при уменьшении концентрации триптофана.

Другим цитокином, влияющим на Тh1 CD4+-клетки памяти, является IL-7. Он может способствовать образованию и сохранению CD4+-Т-клеток памяти, поддерживая их жизнеспособность, но не пролиферацию. Он индуцирует выработку IFN-y неиммунными CD4+-клетками. Кроме того, жизнеспособность CD8+-клеток в присутствии IL-7 увеличивается, но для их пролиферации необходим еще и IL-15.

Было показано угнетение функций CD4+-клеток, в частности реакций, направленных против ВИЧ, особенно это касается пролиферации клеток и выработки цитокинов. Обычно Тh1-реакции можно подразделить на три субпопуляции клеток, которые в основном представлены Тэп-клетками: клетки, секретирующие IL-2, которые лучше всего выполняют защитные функции в организме хозяина, клетки, вырабатывающие IFN-y, более дифференцированные, с менее выраженной пролиферативной активностью и реакцией на антиген и некоторые CD4+-клетки, вырабатывающие оба цитокина.

Характеристика субпопуляции CD4-клеток

При изучении ЦМВ-специфических CD4+-клеток в организме хозяина было показано равное распределение этих трех функционально различных популяций клеток. Аналогичные данные были получены при изучении ВИЧ-специфических CD4-Т-клеток у пациентов с непрогрессирующей формой заболевания. Однако у лиц с прогрессирующей формой заболевания обнаруживаются преимущественно IFN-y-секретирующие клетки, которые считаются терминальными эффекторными клетками; они обладают очень короткой продолжительностью жизни и не очень эффективны в борьбе против вируса. При этом IL-2-секретирующие и IL-2/IFN-y-секретирующие CD4+-клетки практически не обнаруживаются у пациентов со СПИДом.

Большая частота встречаемости IL-2-секретирующих и IL-2/IFN-y-секретирующих клеток у пациентов, инфицированных ЦМВ, и у ВИЧ-инфицированных лиц, выживших в течение длительного времени, по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с прогрессирующей формой заболевания, скорее всего, связана с более низкой концентрацией антигена в первых двух случаях. При высокой концентрации вируса будут реализовываться более дифференцированные иммунные реакции 1 типа, связанные преимущественно с IFN-y-продуцирующими CD4+-клетками.

ВИЧ-инфекция может вызывать нарушение соотношения субпопуляций CD4+-Th1-клеток с увеличением IFN-y-продуцирующих, слабо реплицирующихся клеток (т.е. терминальных эффекторных клеток) по сравнению с IL-2-продуцирующими ВИЧ-специфическими CD4+-Т-клетками, обладающими высоким пролифера-тивным потенциалом (т.е. Тэп- по сравнению с Тцп-клетками). Экспрессия CD57, гликозилированного белка, относящегося к семейству N-CAM интегринов, использовалась некоторыми исследователями для распознавания клеток, вырабатывающих IFN-y и обладающих меньшим пролиферативным потенциалом по сравнению с этими клетками (CD57-), чем с клетками, вырабатывающими IL-2.

Таким образом, CD4+-клетки, вырабатывающие IL-2, представляют собой CCR7+ CD45RO+ CD57 пролиферационно-компетентные клетки, которые классифицируются как Тцп-клетки. IFN-y-продупирующие клетки представляют собой CCR7+CD45RA CD57+ слабо пролиферирующие эффекторные клетки Тэп-фенотипа, количество которых увеличивается при возрастании концентрации вируса. Тем не менее использование CD57 в качестве маркера различных субпопуляций CD4+-клеток не является универсально принятым методом. Чаще этот маркер используется для субпопуляций CD8+-клеток.

Некоторые исследователи показали, что CCR7-Тэп-CD4+-клетки появляются после контакта наивных CD4+-Т-клеток с антигенами ВИЧ. Как отмечалось выше, эти клетки могут впоследствии, при снижении титров ВИЧ, превращаться в CCR7+ Тцп-клетки. При сохранении высокого уровня вирусемии такие клетки, напротив, способны превращаться в более дифференцированные (т.е. терминальные) Тэп-клетки (CD4+ CCR7 CD45RO+ CD57+), которые вырабатывают IFN-y, но не вырабатывают IL-2. У лиц с низкой концентрацией вируса могут обнаруживаться как CD4+ Т-клетки памяти, так и, безусловно, вырабатывающие IL-2 CCR7 CD57 Тцп-клетки.

В большинстве случаев при ВИЧ-инфекции ВИЧ-специфические CD4+-Т-клеточные реакции выражены слабо. Это, скорее всего, связано с влиянием ВИЧ на функции этих клеток. Реактивные CD4+-клетки могут являться мишенями для ВИЧ-инфекции в связи с их пролиферативным потенциалом. Относительная экспрессия хемокиновых корецепторов (CXCR4 на наивных CD4+ и CCR5 на клетках памяти и эффекторных CD4+-клетках) также может влиять на активность вируса. Также некоторые исследования пациентов с острой инфекцией показали, что раннее назначение HAART способствует поддержанию ВИЧ-специфических CD4+-Т-клеточных реакций, что приводит к длительному замедлению развития ВИЧ-инфекции.

Однако клиническое значение этих данных пока не очевидно, поскольку у некоторых пациентов с острой инфекцией после окончания лечения заболевание прогрессировало.

В связи с этим некоторые исследователи поставили вопрос о значении ВИЧ-специфических реакций CD4+-T-клеток. Они предположили, что относительная выраженность устойчивой вирусемии, связанной с мощной активацией иммунной системы, является наиболее важным показателем, определяющим клинический исход. Низкая концентрация вируса коррелирует с бессимптомной формой заболевания, при которой наблюдаются ВИЧ-специфические реакции со стороны CD4+-Т-клеток-хелперов. Является ли активность Т-клеток причиной уменьшения вирусемии или результатом уменьшения репликации ВИЧ, до сих пор неизвестно. Очевидно, необходимы дальнейшие исследования роли ВИЧ-специфических CD4+-Т-клеток.

У некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших лечения, реакции CD4+ Т-клеток на Gag белок ВИЧ-1, измеряемые по продукции IL-2 или IFN-y, напрямую коррелировали с концентрацией Gag-специфических CD8+-предшественников ЦТЛ и особенно с низкой степенью вирусемии. Эти наблюдения, скорее всего, отражают известную необходимость присутствия CD4+-T-клеток для экспансии, функционирования и памяти CD8+-Т-лимфоцитов.

Тем не менее ВИЧ-специфические CD8+ ЦТЛ могут обнаруживаться и при отсутствии достаточного количества CD4+-Т-клеток. В этом случае, однако, ЦТЛ являются тетрамерположительными и могут не проявлять цитотоксической активности CD8+-клеток в отношении ВИЧ. Другие работы показали, что ВИЧ-специфические CD8+ ЦТЛ не обязательно предотвращают прогрессирование заболевания, как это происходит в случае реакций против ВИЧ со стороны CD4+-клеток. Также в некоторых исследованиях не было показано выраженной корреляции как между ВИЧ-специфическими реакциями CD4+-Т-клеток, так и ВИЧ-специфическими реакциями CD8-Т-клеток и концентрацией вируса. По-видимому, тип CD4+-клеток (Тцп или Тэп) может определять функции CD8+-клеток.

- Вернуться в оглавление раздела "Инфекционные болезни"

Оглавление темы "Иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию":
  1. Комплементсвязывающие антитела к ВИЧ
  2. Аутоиммунные реакции и болезни при ВИЧ
  3. Пролиферация В-клеток при ВИЧ
  4. Молекулярная мимикрия при ВИЧ
  5. Антиидиопатические антитела при ВИЧ
  6. Резюме по гуморальному иммунитету у больных ВИЧ
  7. Реакция Т-лимфоцитов на ВИЧ-инфекцию
  8. Методы оценки реакции Т-лимфоцитов на ВИЧ-инфекцию
  9. Классификация CD4 Т-лимфоцитов
  10. Реакции CD4 Т-лимфоцитов

Популярное среди пользователей:

Если остались вопросы - смело задавайте: