Синтетические адъюванты в вакцинах ВИЧ

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Синтетические адъюванты в вакцинах ВИЧ

Иммуностимулирующие вещества, которые могут усиливать действие вакцин с помощью активации реакций врожденного иммунитета, заслуживают отдельного внимания. Для оптимальной индукции иммунных реакций, направленных против вирусных антигенов, необходимо использовать соответствующие адъюванты (т.е. иммунопонецирующие вещества и средства доставки).

Системы доставки (катионные микрочастицы или липосомы) вместе с иммуностимуляторами могут наилучшим образом концентрировать и представлять антиген для распознавания антигенпрезентирующими клетками. Большинство адъювантов, используемых в настоящее время, представляют собой средства доставки (например сульфат алюминия [квасцы] и водно-масляные эмульсии), и необходимо добавление к ним иммунопотенцирующих средств.
Для этого можно использовать цитокины, гормоны и нуклеиновые кислоты, а также небольшие молекулы.

Помимо использования подходящего антигена в составе вакцины очень важно подобрать адъювант, содержащий иммунопотенцирующее вещество вместе со средством доставки для активации реакции системы врожденного иммунитета, направленной против вируса. Такой метод преследует цель совместной активации систем врожденного и приобретенного иммунитета.

Использование адъюванта не должно приводить к развитию нежелательных реакций в месте введения и обладать низкой системной токсичностью. Необходимо разработать составы и средства доставки, которые бы ограничивали системное распространение адъюванта от места введения. Это будет способствовать минимизации системной токсичности и, возможно, позволит применять более высокие дозы адъюванта или использовать адъюванты, вызывающие токсические эффекты при системном введении.

Адъювант должен активировать клеточно-опосредованные иммунные реакции, в том числе ЦТЛ и нецитотоксические противовиврусные реакции, а также выработку антител, обладающих высоким сродством к антигенам ВИЧ. Антитела защитных изотипов также могут вызывать активацию комплемента и действовать совместно с эффекторными клетками при реализации АЗКЦ.

В настоящее время единственными адъювантами, одобренными для общего применения у человека, являются сульфат алюминия и фосфат алюминия (квасцы). Квасцы усиливают образование антител с использованием большинства, но не всех антигенов; этот адъювант неэффективен для гемагглютинина вируса гриппа. Кроме того, антигены, связанные с квасцами, не всегда вызывают активацию клеточноопосредованного иммунитета.

Поэтому существует необходимость разработки адъювантов, которые бы обладали силой полного адъюванта Фрейнда (ПАФ) в отношении активации клеточных иммунных реакций, но не вызывали бы образования гранулем в месте инъекции или других нежелательных побочных эффектов.

В составах некоторых новых адъювантов компонент клеточной стенки микобактерии, входящий в состав полного адъюванта Фрейнда, был заменен на синтетический мурамил дипептид (MDP) или мурамил трипептид (МТР) или непирогенные аналоги, обладающие активностью адъювантов, которые вызывают менее выраженные побочные эффекты, например N-ацетиламид1-треонил-ё-изоглутамин. ПАФ представляет собой эмульсию водной фазы и минерального масла. Основная часть масляной фазы остается в месте инъекции и вызывает инфильтрацию макрофагами, в результате чего происходит образование гранулемы.

В других адъювантах минеральное масло заменяют природным липидным скваленом или скваленом в форме 5-процентной микрофлуидизированной масляно-водной эмульсии. Это позволяет метаболизировать липиды в организме. Кроме того, вместо Ariacel А, который используется в качестве сурфактанта в ПАФ, используют более хорошо описанные сурфактанты, например Tween 80 и Span 85. Некоторые исследования показали, что крупные виды животных (например, приматы), в отличие от грызунов и кроликов, лучше реагируют на введение стабильных мелкодисперсных эмульсий. В связи с этим для введения человеку рекомендованы адъюванты такого состава.

Микрофлуидизированный состав, MF59, состоит из масляно-водной эмульсии, содержащей сквален и сурфактанты. Кроме того, он содержит фосфолипидные «хвосты», которые усиливают связь с липидными фазами. Было показано, что MF59 является эффективным средством доставки вируса гриппа, вируса простого герпеса и антигенов ВИЧ на моделях животных, и при проведении клинических испытаний этих противовирусных вакцин он использовался в качестве адъюванта. Механизм действия MF59 требует изучения.

С помощью адъюванта RJBI удалось снизить токсичность компонента липида А липополисахарида грамотрицательных бактерий за счет удаления нестабильной фосфатной группы. Образующийся в результате монофосфорил-липид A (MPL) добавляют к скваленовым эмульсиям в чистом виде или в сочетании с димиколятом трегалозы и/или каркасом клеточной стенки Mycobacterium phlei. Одна из форм адъюванта RIBI была использована в клинических испытаниях вакцин против меланомы и малярии.

MPL также комбинируют с липосомами, что повышает их эффективность в качестве адъювантов, и такие составы были использованы при проведении клинических испытаний вакцины против малярии. Они взаимодействуют с Toll-like-рецептором 2 (TLR-2) и TLR-4. Липосомы обладают способностью транспортировать антигены к антигенпрезентирующим клеткам, например к макрофагам, дендритным клеткам и клеткам Лангерганса в коже, что способствует активации клеточноопосредованного иммунитета. Они также могут концентрировать белки в месте введения и постепенно высвобождать их, таким образом поддерживая постоянное антигенное стимулирование.

Другая группа адъювантов была создана на основе сапонинов, гликозилированных тритерпе-нов, полученных из растений, обычно из Quillaia saponaria. Сапонины представляют собой вещества, обладающие высокой поверхностной активностью и цитолитическим действием, поэтому они могут вызывать местное повреждение тканей в области их введения. Такое повреждение можно уменьшить, используя очищенные фракции (например, QS21). Этот адъювант добавляют к белкам Gag и белкам оболочки SIV, и он вызывает активацию реакций ЦТЛ, но не защищает от введения вируса. Исследования, проведенные с использованием этого адъюванта совместно с липопептидами ВИЧ-1, показали его влияние на В-клетки и реакции CD4+-клеток.

Развития токсических эффектов при введении адъювантов можно избежать также за счет уменьшения количества остаточного сапонина в вакцине с помощью образования иммуностимулирующих комплексов (ISCOM). Последние представляют собой правильные сетчатые структуры, содержащие сапонин и гликопротеины оболочки вируса. ISCOM, содержащие gp120 ВИЧ, активируют выработку нейтрализующих антител и реакции CD8+-ЦТЛ у мышей. Белки оболочки SIV и белки Gag, встроенные в ISCOM, были использованы для иммунизации обезьян.

Несмотря на активацию ЦТЛ и выработку нейтрализующих антител, развития защиты не происходило. При использовании высокоочищенного сапонина в качестве компонента в составе экспериментальной gp160-вакцины с квасцами также наблюдалось усиление клеточноопосредованных иммунных реакций на ВИЧ.

Было показано, что вышеописанные составы адъювантов вызывают активацию защитных реакций, направленных против ВИЧ и, возможно, SIV, хотя в последнем случае не исключено участие клеточных антигенов. Некоторые адъюванты показали эффективную индукцию иммуногенности при введении вакцин шимпанзе и людям, в частности, для усиления реакций против ВИЧ на фоне хороших показателей безопасности.

Был разработан другой метод, который заключается в добавлении пальмитоиловой цепи к ВИЧ-специфическому пептиду и образовании смеси липопептидной вакцины. Были получены перспективные результаты в отношении выработки антител и развития клеточных иммунных реакций против ВИЧ. Было описано использование липопептидных адъювантов с вирусным белком Tat. Однако II фаза клинических испытаний этого метода показала возможность развития неврологических заболеваний, и дальнейшие исследования были остановлены.

- Читать "Эффективность лиганд для структур клеточной поверхности в вакцинах ВИЧ"

Оглавление темы "Разработка вакцин от ВИЧ":