Понимание механизмов патогенеза ВИЧ-инфекции шагнуло далеко вперед, от выделения образцов вирусов в 1983 г. до недавнего создания эффективных антивирусных препаратов. Тем не менее на пути к достижению полного контроля над ВИЧ-инфекцией все еще необходимы серьезные усилия, направленные на восстановление иммунитета и создание эффективной вакцины. Если общие пути приложения этих усилий в настоящее время достаточно четко определены, конкретные решения для достижения поставленных целей еще предстоит найти. Большие успехи достигнуты в области борьбы с оппортунистическими инфекциями.

Важно отметить, что ВИЧ представляет собой новый тип микроорганизма, появившийся в человеческой популяции в эпидемическом масштабе. Его особенности определяют те проблемы, которые необходимо решить, чтобы достичь полного контроля над вирусом. Необходимо отметить, что несмотря на то, что в некоторых работах по изучению репликации ВИЧ in vitro появлялись сообщения об ослаблении вируса, которое наблюдается в последнее время, другие исследования клинического течения ВИЧ-1-инфекции, проведенные в последние два десятилетия, не подтверждают этих данных. Вирус, существующий в виде различных генетических разновидностей, продолжает проявлять патогенные свойства. Очевидно, вирулентность или «выживаемость» вируса in vivo является основной характеристикой, определяющей клиническое течение заболевания.

Точные механизмы процессов, приводящих к снижению количества CD4+-клеток и развитию иммунодефицита, к настоящему моменту не до конца определены, и состояние клеточной латентности, так же как и некоторые другие особенности ВИЧ-инфекции, остается загадкой. Кроме того, необходимо уделить внимание вопросу о возможном повышении вирулентности рекомбинантных и устойчивых к лекарственным препаратам вирусов, которые появляются в человеческой популяции в результате непрерывного распространения. Наиболее важный вопрос заключается в том, каким образом успехи, достигнутые в диагностике и лечении ВИЧ-инфекции в Соединенных Штатах, можно распространить на менее развитые в экономическом отношении страны.

Новые методы лечения, создаваемые в настоящее время, должны основываться на некоторых методах, в частности, воздействии на интегразу вируса и другие белки ВИЧ. Важное направление связано с активацией врожденных и приобретенных иммунных реакций, направленных против ВИЧ-инфекции. Возможно ли идентифицировать новые внутриклеточные факторы, которые влияют на относительную репликативную способность ВИЧ, и позволит ли их открытие применять их для лечения? Безусловно, улучшение понимания механизма влияния белков APOBEC3G и TRIM5a на ВИЧ-инфекцию является обнадеживающим примером прогресса, достигнутого в этой области. Можно ли подавлять вирулентные гены ВИЧ (уже идентифицированные или те, которые еще предстоит обнаружить) с помощью прямых методов воздействия? Какие действия нужно совершить для усиления всех эффективных иммунных реакций, направленных против вируса, в организме уже инфицированного и даже получающего лечение человека? Большинство предлагаемых экспериментальных методов можно исследовать на моделях животных, например с использованием SIV (у обезьян) или FIV (у кошек).

Данные системы представляют собой прекрасное средство для проведения исследований, поскольку развитие заболеваний у этих видов животных также связано с ретровирусами, которые активно реплицируются в CD4+-лимфоцитах.

При проведении любых исследований стратегии лечения и вакцинации должны разрабатываться с учетом потенциальной опасности их негативного воздействия на иммунную систему. Например, попытки увеличения активности CD8+-клеток (с помощью антител к PD-L или уменьшения активности Т-регуляторных клеток) могут вызывать развитие состояния иммунной активации, что приведет к усилению репликации вируса и прогрессированию заболевания. Эти эффекты могут коррелировать с нарушениями равновесия функций CD8+-клеток, индукцией цитокинов, клеточной токсичностью, аутоиммунными реакциями или выработкой усиливающих антител. Иммунологические подходы, связанные с введением специфических цитокинов или с антицитокиновыми методами лечения, заслуживают такого же внимания, как и другие методы борьбы с ВИЧ-инфекцией. Возможность этой борьбы, безусловно, требует полного понимания особенностей вируса и всех его гетерогенных форм, генетических различий между ними, способности к молекулярной мимикрии, механизмов образования вирусов с повышенными вирулентными свойствами и ускользания от иммунных реакций.

Наиболее важно понимать различные эффекты ВИЧ, касающиеся его действия на иммунную систему. При других вирусных инфекциях методы противовирусного лечения позволяют успешно бороться со свободными внеклеточными микроорганизмами, которые находятся в крови или других жидкостях организма. В случае ВИЧ основную проблему для разработки методов лечения ВИЧ-инфекции и для создания вакцин представляет распространение вируса с помощью инфицированных вирусом клеток. В связи с этим существующие направления исследований сходны с теми, которые используются при разработке методов воздействия на раковые клетки. Лечение ВИЧ-инфекции напоминает лечение злокачественных опухолей, при котором первичное воздействие может приводить к успешной борьбе, однако дальнейшее лечение становится менее эффективным в связи с развитием устойчивости раковых клеток или вируса. Кроме того, по аналогии с раковыми заболеваниями, количество инфицированных вирусом клеток может значительно уменьшаться, поскольку большинство из тех, что смогли выжить в процессе лечения, погибает за счет обычных механизмов.

Однако, подобно одной раковой клетке, сохранившейся после химиотерапии, длительно живущие ВИЧ-инфицированные лимфоциты, макрофаги или другие клетки организма (например, мозга) могут стать источником появления и распространения устойчивых штаммов или вируса дикого типа. В итоге вирусы, находящиеся внутри постоянно инфицированных клеток, могут настраивать «биологические часы» на определенное время (в период первичной инфекции), когда репликация вируса сможет возобновиться без проблем, В связи с этим у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов после отмены HAART наблюдалось развитие острого ретровирусного синдрома. Однако важно отметить, что в настоящее время реплицирующийся вирус может обладать повышенными патогенными свойствами, поскольку он слабее контролируется организмом хозяина; иммунная система находится в угнетенном состоянии под действием предшествующей противовирусной терапии.

Все попытки создания методов, позволяющих установить контроль над ВИЧ-инфекцией, требуют сотрудничества различных групп населения, в том числе официальных властей и политических деятелей, выступающих в поддержку продолжения необходимого финансирования исследований и программ по лечению больных. В процессе изучения этой проблемы происходят новые открытия в области вирусологии и клеточной биологии. К настоящему времени распознавание и выяснение функций добавочных генов ВИЧ, в частности rev, tat, vif, nef и их соответствующих мишеней, позволило проникнуть в суть некоторых процессов, происходящих в эукариотических клетках, которые могут иметь широкое распространение.

Трансактивация, РНК-связывающие белки и модификации сплайсинга РНК - вот лишь несколько примеров биологических процессов, которые были изучены во время молекулярных исследований ВИЧ.

Некоторые проблемы сохранятся и в будущем, при дальнейших попытках борьбы с ВИЧ-инфекцией. Большую ценность представило бы понимание механизмов проникновения вируса в клетку с использованием различных рецепторов и причины его сохранения в латентном состоянии в клетках, что помогло бы пролить свет на механизмы, с помощью которых организм-хозяин контролирует различные вирусы в течение всей жизни. Изучение механизмов реагирования на ВИЧ компонентов систем врожденного и приобретенного иммунитета также может помочь при разработке методов борьбы с аутоиммунными заболеваниями и инфицированием другими внутриклеточными патогенами, например возбудителями малярии и туберкулеза.

Важно отметить, что, как упоминалось выше, биологические и иммунологические нарушения, сопровождающие развитие ВИЧ-инфекции, сходны с таковыми при раковых заболеваниях. Уничтожение ВИЧ-инфицированных клеток и предотвращение репликации вируса в организме хозяина похоже на борьбу со злокачественными новообразованиями, при которой основную проблему также представляют трансформированные клетки. Таким образом, возможно существование сходных подходов к борьбе с этими патогенными процессами как с помощью лечения (особенно направленного на иммунную систему), так и с помощью вакцин. Кроме того, информация о разновидностях ВИЧ и рекомбинантных вирусов и механизмах их образования будет очень полезна для разработки вакцин. Наконец, знание реакций организма-хозяина на изменения инфекционного агента сможет помочь в понимании патогенеза вирусных инфекций в общем и в частности - заболеваний, вызываемых ретровирусами человека.

Отличия ВИЧ от других эпидемических патогенов:
• Непосредственно атакует иммунную систему
• Происходит встраивание вируса в геном клетки
• Вызывает развитие хронической инфекции до того, как приобретает патогенные свойства
• Представляет собой агент, часто изменяющийся или модулирующий свое состояние в организме хозяина
• Может заражать другие клетки путем прямого инфицирования или межклеточной передачи

Общие характеристики раковых заболеваний и СПИДа, которые нужно учитывать при разработке эффективных вакцин:
• Оба связаны с образованием патологических клеток
• Патологические клетки могут существовать в латентном состоянии
• Процесс может распространяться на другие клетки
• В обоих случаях происходит изменение антигенов на поверхности патологических клеток
• В обоих случаях происходит нарушение выработки антител: блокирующих антител при раковых заболеваниях и усиливающих антител при ВИЧ-инфекции
• В обоих случаях происходит выработка клеточных продуктов (цитокинов), которые могут подавлять иммунную реакцию организма-хозяина
• В обоих случаях имеет место влияние цитокинов (прямое или непрямое)
• Оба могут быть связаны с апоптозом (прямо или косвенно)
• Оба могут быть связаны с аутоиммунными процессами
• В обоих случаях необходим мощный клеточноопосредованный иммунитет (т.е. реакции 1 типа)

Направления дальнейших исследований:
• Понимание механизмов латентности ВИЧ
• Оценка роли врожденного иммунитета
• Воздействие на инфицированные вирусом клетки
• Распознавание появления рекомбинантных вирусов
• Разработка методов лечения, направленных на иммунную систему
• Создание эффективной вакцины

- Вернуться в оглавление раздела "Инфекционные болезни"

1. Результаты испытания вакцин на основе аденовируса
2. Современные направления профилактики ВИЧ-инфицирования
3. Проблемы методов профилактики ВИЧ-инфекции
4. Тезисы по профилактике ВИЧ-инфекции
5. Современные достижения в изучении ВИЧ