Механизмы появления устойчивых к лекарствам ВИЧ

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Механизмы появления устойчивых к лекарствам ВИЧ

Одна из важных проблем, связанных с противовирусным лечением, состоит в появлении резистентных вирусов. Причины такого отбора устойчивых вирусов связаны с увеличением распространения вируса, эволюцией ВИЧ для выживания под действием лекарственных препаратов и отклонениями у пациентов, проходящих HAART, от необходимой схемы лечения.

В связи с этим появление препаратов, которые нужно принимать перорально один раз в день, а также разработка комбинированных препаратов, содержащих тенофовир, FTC и эфавиренз в одной таблетке (Атрипла), должно улучшить ситуацию.

Недавно проведенное исследование показало, что устойчивость ВИЧ к действию противовирусных препаратов увеличивается по мере продолжительности лечения и в течение последних 6 лет составляет по меньшей мере от 20 до 25%. Обычно устойчивость, выявляемую у людей, не получавших ранее лечения, называют первичной; устойчивость у людей, уже проходивших лечение, называют приобретенной.

Частота встречаемости устойчивых штаммов, по-видимому, не зависит от конкретных подтипов ВИЧ-1. Важно отметить, что у пациентов, ранее проходивших курс лечения ВИЧ-инфекции, который был частично успешным, риск появления мутаций, приводящих к устойчивому состоянию вируса, повышается, что снижает вероятность эффективного лечения другими препаратами.

В первичных исследованиях устойчивости в качестве наиболее часто встречающегося генетического нарушения, вызывающего резистентность к АЗТ, была выявлена модификация 2-bр, приводящая к замене треонина на тирозин или фенилаланин в 215 положении. Позже было идентифицировано по меньшей мере пять генетических нарушений, связанных с устойчивостью к АЗТ. Также встречается устойчивость к другим NRTI (ddC, ddI и 3ТС) и к ИП.

Устойчивость вируса к ИП часто обнаруживается в исследованиях, проводимых как in vitro, так и in vivo. Такие вирусы, резистентные к ИП, могут появляться у пациентов, не проходивших лечения, в результате спонтанной мутации или заражения резистентным вирусом.

Структурная и функциональная гибкость фермента протеазы может способствовать облегченному формированию устойчивости по сравнению с другими вирусными ферментами. Во избежание развития такой устойчивости необходимо поддержание постоянной концентрации ИП, что реже встречается при использовании комбинаций с другими противоретровирусными препаратами.

На фоне некоторых мутаций была обнаружена перекрестная резистентность к пяти структурно различным ингибиторам протеазы. Лечение двумя ИП (нельфинавир [Вирасепт] и ампренавир) часто приводило к появлению мутаций, которые не вызывали развития устойчивости к другим ингибиторам протеазы. Таким образом, при развитии устойчивости к нелфинавиру или ампренавиру, другие ИП могут быть эффективны. Однако если продолжать лечение этими препаратами, развиваются мутации, вызывающие резистентность к другим ИП.

Первоначальное развитие резистентности к другим ИП обычно сопровождается резистентностью к нелфинавиру и ампренавиру.

В лабораторных условиях были идентифицированы штаммы вируса, устойчивые к действию четырех различных препаратов, действующих против RT. Важно отметить, что у одного инфицированного пациента, последовательно получавшего лечение пятью видами NRTI и одним NNRTI, в результате мутаций, вызывающих развитие устойчивости, произошел отбор штамма, обладавшего устойчивостью ко всем протестированным дидеоксинуклеозидным аналогам и ко многим NNRTI. Таким образом, подобное лечение не предотвращает появления вирусов, обладающих множественной резистентностью к лекарственным препаратам и сохраняющим способность к стабильной репликации.

Недавно была продемонстрирована передача инфицированному пациенту вируса R5/X4, обладающего множественной устойчивостью к действию лекарственных препаратов, после чего у пациента быстро развился СПИД.

Также были описаны вирусы, устойчивые к действию ингибиторов проникновения (например, CCR5). Устойчивость к ингибиторам CCR5-рецепторов, по-видимому, не влияет на способность вируса связываться с CXCR4, но при этом вызывает отбор вирусов с повышенным сродством к рецептору. Аналогичные наблюдения были сделаны при использовании ловушек CD4, которые не эффективны в качестве противовирусных препаратов. Однако важно определить, будет ли происходить отбор Х4-вируса при действии ингибиторов CCR5 на смесь вирусов.

Также были обнаружены вирусы, устойчивые к Т20, но они обладали пониженной репликативной активностью и большей чувствительностью к действию нейтрализующих антител. Эти данные являются основной причиной отказа от использования монотерапии препаратами, подобными Т20. Важно, что устойчивость к препаратам, по-видимому, менее распространена в регионах, где специальное внимание уделяется строгому соблюдению схем приема лекарственных препаратов.

В одном из ранних исследований было показано, что если до лечения в плазме обнаруживались штаммы дикого типа и резистентные штаммы, то после лечения в плазме сохранялся только резистентный штамм, однако ДНК МКПК содержала оба типа вируса.

Эти данные подчеркивают тот факт, что противоретровирусные препараты влияют только на новые случаи инфицирования клеток и что большинство циркулирующих вирионов представляют собой продукт такого инфицирования. Клетки, содержавшие вирус до начала лечения, могут существовать длительное время и не поддаются лечению.

В связи с этим на фоне проведения HAART можно достичь эффективного уничтожения большого количества ВИЧ-инфицированных клеток в лимфоидных тканях. Однако инфицированные вирусом клетки в различных тканях могут сохраняться и выполнять функцию резервуаров для вируса.

Иногда клетки, в частности макрофаги, невосприимчивы к действию АЗТ вследствие снижения активности образования АЗТ трифосфата, снижения активности фосфорилирования тимидина трифосфата и/или снижения активности тимидиновой киназы. Эти процессы могут быть связаны с уменьшением активации клетки, о чем говорилось выше.

- Читать "Стратегии лечения в случае устойчивости ВИЧ"

Оглавление темы "Оценка эффективности лечения ВИЧ":