Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Механизмы появления устойчивых к лекарствам ВИЧ

Одна из важных проблем, связанных с противовирусным лечением, состоит в появлении резистентных вирусов. Причины такого отбора устойчивых вирусов связаны с увеличением распространения вируса, эволюцией ВИЧ для выживания под действием лекарственных препаратов и отклонениями у пациентов, проходящих HAART, от необходимой схемы лечения.

В связи с этим появление препаратов, которые нужно принимать перорально один раз в день, а также разработка комбинированных препаратов, содержащих тенофовир, FTC и эфавиренз в одной таблетке (Атрипла), должно улучшить ситуацию.

Недавно проведенное исследование показало, что устойчивость ВИЧ к действию противовирусных препаратов увеличивается по мере продолжительности лечения и в течение последних 6 лет составляет по меньшей мере от 20 до 25%. Обычно устойчивость, выявляемую у людей, не получавших ранее лечения, называют первичной; устойчивость у людей, уже проходивших лечение, называют приобретенной.

Частота встречаемости устойчивых штаммов, по-видимому, не зависит от конкретных подтипов ВИЧ-1. Важно отметить, что у пациентов, ранее проходивших курс лечения ВИЧ-инфекции, который был частично успешным, риск появления мутаций, приводящих к устойчивому состоянию вируса, повышается, что снижает вероятность эффективного лечения другими препаратами.

В первичных исследованиях устойчивости в качестве наиболее часто встречающегося генетического нарушения, вызывающего резистентность к АЗТ, была выявлена модификация 2-bр, приводящая к замене треонина на тирозин или фенилаланин в 215 положении. Позже было идентифицировано по меньшей мере пять генетических нарушений, связанных с устойчивостью к АЗТ. Также встречается устойчивость к другим NRTI (ddC, ddI и 3ТС) и к ИП.

Устойчивость вируса к ИП часто обнаруживается в исследованиях, проводимых как in vitro, так и in vivo. Такие вирусы, резистентные к ИП, могут появляться у пациентов, не проходивших лечения, в результате спонтанной мутации или заражения резистентным вирусом.

Структурная и функциональная гибкость фермента протеазы может способствовать облегченному формированию устойчивости по сравнению с другими вирусными ферментами. Во избежание развития такой устойчивости необходимо поддержание постоянной концентрации ИП, что реже встречается при использовании комбинаций с другими противоретровирусными препаратами.

На фоне некоторых мутаций была обнаружена перекрестная резистентность к пяти структурно различным ингибиторам протеазы. Лечение двумя ИП (нельфинавир [Вирасепт] и ампренавир) часто приводило к появлению мутаций, которые не вызывали развития устойчивости к другим ингибиторам протеазы. Таким образом, при развитии устойчивости к нелфинавиру или ампренавиру, другие ИП могут быть эффективны. Однако если продолжать лечение этими препаратами, развиваются мутации, вызывающие резистентность к другим ИП.

Первоначальное развитие резистентности к другим ИП обычно сопровождается резистентностью к нелфинавиру и ампренавиру.

В лабораторных условиях были идентифицированы штаммы вируса, устойчивые к действию четырех различных препаратов, действующих против RT. Важно отметить, что у одного инфицированного пациента, последовательно получавшего лечение пятью видами NRTI и одним NNRTI, в результате мутаций, вызывающих развитие устойчивости, произошел отбор штамма, обладавшего устойчивостью ко всем протестированным дидеоксинуклеозидным аналогам и ко многим NNRTI. Таким образом, подобное лечение не предотвращает появления вирусов, обладающих множественной резистентностью к лекарственным препаратам и сохраняющим способность к стабильной репликации.

Недавно была продемонстрирована передача инфицированному пациенту вируса R5/X4, обладающего множественной устойчивостью к действию лекарственных препаратов, после чего у пациента быстро развился СПИД.

Также были описаны вирусы, устойчивые к действию ингибиторов проникновения (например, CCR5). Устойчивость к ингибиторам CCR5-рецепторов, по-видимому, не влияет на способность вируса связываться с CXCR4, но при этом вызывает отбор вирусов с повышенным сродством к рецептору. Аналогичные наблюдения были сделаны при использовании ловушек CD4, которые не эффективны в качестве противовирусных препаратов. Однако важно определить, будет ли происходить отбор Х4-вируса при действии ингибиторов CCR5 на смесь вирусов.

Также были обнаружены вирусы, устойчивые к Т20, но они обладали пониженной репликативной активностью и большей чувствительностью к действию нейтрализующих антител. Эти данные являются основной причиной отказа от использования монотерапии препаратами, подобными Т20. Важно, что устойчивость к препаратам, по-видимому, менее распространена в регионах, где специальное внимание уделяется строгому соблюдению схем приема лекарственных препаратов.

В одном из ранних исследований было показано, что если до лечения в плазме обнаруживались штаммы дикого типа и резистентные штаммы, то после лечения в плазме сохранялся только резистентный штамм, однако ДНК МКПК содержала оба типа вируса.

Эти данные подчеркивают тот факт, что противоретровирусные препараты влияют только на новые случаи инфицирования клеток и что большинство циркулирующих вирионов представляют собой продукт такого инфицирования. Клетки, содержавшие вирус до начала лечения, могут существовать длительное время и не поддаются лечению.

В связи с этим на фоне проведения HAART можно достичь эффективного уничтожения большого количества ВИЧ-инфицированных клеток в лимфоидных тканях. Однако инфицированные вирусом клетки в различных тканях могут сохраняться и выполнять функцию резервуаров для вируса.

Иногда клетки, в частности макрофаги, невосприимчивы к действию АЗТ вследствие снижения активности образования АЗТ трифосфата, снижения активности фосфорилирования тимидина трифосфата и/или снижения активности тимидиновой киназы. Эти процессы могут быть связаны с уменьшением активации клетки, о чем говорилось выше.

Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

- Читать "Стратегии лечения в случае устойчивости ВИЧ"

Оглавление темы "Оценка эффективности лечения ВИЧ":
  1. Принципы лечения ВИЧ после контакта с ним
  2. Болезни восстановления иммунитета на фоне лечения ВИЧ
  3. Современные принципы лечения ВИЧ с учетом CD4-клеток
  4. Проблема устойчивости ВИЧ к лекарствам
  5. Механизмы появления устойчивых к лекарствам ВИЧ
  6. Стратегии лечения в случае устойчивости ВИЧ
  7. Клеточные резервуары ВИЧ на фоне лечения инфекции
  8. Разработки по уничтожению клеточных резервуаров ВИЧ
  9. Токсичность лекарств для лечения ВИЧ
  10. Влияние лекарств для лечения ВИЧ на иммунитет

Популярное среди пользователей: