Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Эффективность векторов белков ВИЧ в осповирусах

Как отмечалось выше, исследования с использованием живых ослабленных штаммов SIV показали, что некоторые из них со временем могут превращаться в вирулентные вирусы. Таким образом, в настоящее время большое внимание при разработке вакцин уделяется попыткам имитации естественной вирусной инфекции с помощью векторов, которые не являются непосредственными производными лентивирусов.

Возможно, такие живые ослабленные вирусные векторы могут быть использованы для вакцинации. В частности, «нацеливание» вакцинного вектора на проникновение в дендритные клетки может активировать сильный иммунный ответ против ВИЧ как CD4+-, так и CD8+-лимфоцитов.

Векторы, разработанные для создания вакцин против ВИЧ:

I. На основе вирусов:
- Аденовирус
- Вирус «синего языка»
- Бешенства
- Оспы канареек
- Конского энцефалита
- Гепатита В
- Простого герпеса
- Эпштейна-Барр
- Гриппа
- Полиовирус
- Риновирус
- Лихорадки леса Семлики
- Коровьей оспы
- Ту-частица
- Вирус картофеля

II. На основе бактерий:
- Mycobacterium (БЦЖ)
- Listeria
- Salmonella

Иммунизация против ВИЧ

Некоторые перспективные результаты, связанные с разработкой вакцин, были получены при проведении исследований с использованием векторов на основе осповирусов. Вирусные белки вырабатываются в клетках организма-хозяина при заражении человека (или экспериментальных животных) вирусом коровьей оспы или оспы канареек (птичьей оспы, ALVAC).

Этот метод был использован при разработке вакцин от Mycobacterium tuberculosis и малярии и может вызывать развитие выраженных гуморальных и клеточных (т.е. ЦТЛ) иммунных реакций против ВИЧ у животных. Во многих исследованиях был использован метод, получивший название «prime-boost», то есть предварительной иммунизции (премирования) и разрешающей второй иммунизации (буст).

С помощью такой стратегии, которая также используется при изучении вакцины на основе вирусного белка Tat, описанной в разделе V.B, и в других исследованиях вакцин, описанных ниже, после иммунизации, проведенной одним вариантом вакцины, через несколько месяцев, осуществляют иммунизацию с помощью другого варианта вакцинного препарата. Цель такого подхода состоит в активации как гуморальных, так и клеточных иммунных реакций против ВИЧ.

В некоторых ранних исследованиях было показано, что вакцинация вектором на основе вируса коровьей оспы, экспрессирующим gp120 ВИЧ, защищала шимпанзе от введения низкой дозы ВИЧ (в количестве от 10 до 40 инфекционных доз), но только в случае проведения последующих активирующих ревакцинаций очищенным gp160, полученным с помощью бакуловируса, и особенно конъюгата препарата петли V3 с гемоцианином улитки (KLH).

Развитие защиты может являться результатом выработки V3-специфических нейтрализующих антител. Кроме того, у шимпанзе, несколько раз иммунизированных живым вирусом коровьей оспы, экспрессирующим рекомбинантный gp160 MN белок или V3 MN пептид, также развивалась защита от внутривенного инфицирования гетерологичным штаммом ВИЧ-1.

Другие исследователи получили различные результаты при тестировании сходных моделей вакцинации по стратегии «prime-boost». После иммунизации макак рекомбинантным вирусом оспы канареек и ревакцинации суъединицами белков ВИЧ-1 наблюдалось развитие частичной защиты от инфицирования дивиргентным, но непатогенным ВИЧ-2.

У макак, иммунизированных модифицированным вирусом коровьей оспы штамма Ankara (MVA), экспрессирующим несколько антигенов SIV, с последующей ревакцинацией инактивированным SIV, не происходило развития защиты от инфицирования при введении патогенного вируса. Такой режим вакцинации способствовал уменьшению концентрации вируса, что приводило к увеличению продолжительности бессимптомного периода течения инфекции у животных.

У меньшей части животных при введении высокопатогенного вируса SIVmac251 наблюдалось только уменьшение концентрации вируса без очевидного положительного влияния на исход заболевания. Возможно, что такие ранние попытки использования вирусных векторов в качестве «затравки» и последующей ревакцинации готовыми белками вызывали развитие субоптимальных иммунных реакций. Они достаточно хорошо защищали организм от введения вируса со слабыми патогенными свойствами, но не могли противостоять более агрессивным формам патогена.

В других экспериментах было показано, что введение вектора вируса коровьей оспы, экспрессирующего gp130 SIVmac, с последующей ревакцинацией олигомерами gp130, приводило к развитию защиты от введения гомологичного штамма SIV у некоторых макак резус, не сопровождающейся какой-либо существенной реакцией, связанной с выработкой антител. Защита от инфицирования умеренно патогенным гомологичным штаммом SIVmne развивалась у некоторых обезьян cynomolgus monkeys после первой иммунизации рекомбинантным вирусом коровьей оспы и ревакцинации gp160 SIVmne, продуцированным бакуловирусом или клетками, инфицированными вирусом коровьей оспы.

Иногда реакции ЦТЛ защищали животных, что указывает на репликацию вакцинного вируса в организме хозяина и его последующую эффективную элиминацию из организма. Аналогичное наблюдение было сделано при вакцинации макак резус SIV-вакциной, созданной на основе ослабленного осповируса, экспрессирующего структурные гены SIV-вируса. Происходила индукция SIV-специфических реакций CD4+- и CD8+-клеток, и в организме шести из восьми вакцинированных животных на ранних стадиях после реального заражения вирусная инфекция находилась под контролем и во время перерыва в лекарственной терапии. Метод вакцинации по стратегии «prime-boost» с использованием осповирусов и белков также защищал свинохвостых макак от инфицирования SHIVIIIB.

Кроме того, использование стратегии «prime-boost» позволяет защитить макак резус от заражения при внутривенном введении гомологичного вируса, который представлял собой доминирующий вариант неклонированнои популяции вирусов. Использование такого, подхода в случае внутрипрямокишечного введения позволяло достичь более эффективной защиты как против клонированного, так и против неклонированного вируса, что, скорее всего, было связано с селективной трансмиссией вируса, содержащего гомологичные последовательности в области генома, кодирующей белки оболочки вирусов.

Иммунизация методом «prime-boost» с использованием антигенов сердцевины вириона (Gag-Pol) сама по себе не вызывала развития защиты от инфицирования гомологичным клонированным вирусом, но приводила к появлению временной небольшой вирусемии у инфицированных животных. Одновременное включение в состав вакцины антигенов оболочки и сердцевины вириона увеличивало широту реакции, что вызывало развитие защиты от внутривенного введения клонированного и неклонированного SIVmne.

Сходные исследования защиты cynomolgus monkey от инфицирования ВИЧ-2 были проведены с помощью рекомбинантного вируса оспы канареек, экспрессирующего gp125 оболочки ВИЧ-2 или синтетического пептида V3. Введение этих препаратов вызывало появление высоких титров антител, часть из которых относилась к нейтрализующим антителам, а также ВИЧ-2-специфических ЦТЛ.

Несмотря на проведение ревакцинаций gp125, только у 4 из 10 животных наблюдалось развитие полной защиты от введения ВИЧ-2. Корреляция между иммунным ответом и защитой от инфекции отсутствовала. В других экспериментах, посвященных изучению вакцин, для иммунизации 18 молодых особей макак резус использовали ослабленный естественным путем вирус коровьей оспы или вектор нереплицирующегося вируса оспы канареек, экспрессирующий белки оболочки ВИЧ-2, а затем проводили ревакцинации отдельными вирусными белками.

Несмотря на проведение нескольких ревакцинаций и выработку нейтрализующих антител, ни у одного из животных не наблюдалось развития защиты от введения ВИЧ-2. Таким образом, в случае инфицирования ВИЧ-2 такой метод иммунизации не вызывает эффективного развития защитного иммунитета. Тем не менее в других ранних исследованиях было показано развитие защиты от инфицирования SIV при иммунизации аттенуированным рекомбинантным осповирусом, экспрессирующим белки оболочки ВИЧ-2, на модели SIV. Такая защита должна быть обусловлена перекрестной реактивностью.

Однако обычно широкая перекрестная реактивность после вакцинации отсутствует, что создает проблемы при разработке эффективной вакцины против ВИЧ с использованием только антигенов оболочки вируса.

Перспективные исследования, проведенные на макаках резус, показали, что иммунизация рекомбинантными модифицированными векторами вируса коровьей оспы Ankara (MVA), экспрессирующими Gag-Pol SIVmac239 и Env HIV-1896, вызывала развитие выраженной Gag-специфической реакции ЦТЛ, но не выработку нейтрализующих антител. Реакции ЦТЛ против вируса SHIV89,6p, развивающиеся до контрольного введения вируса, коррелировали с контролем вирусемии и предотвращением заболевания.

Одно из возражений против использования у человека вакцин, созданных на основе вируса коровьей оспы, связано с развитием слабых реакций у людей, ранее вакцинированных против натуральной оспы. Повторные ревакцинации gp160 позволили преодолеть эту проблему, что было продемонстрировано на модели SIV, и использование метода иммунизации векторами вируса оспы канареек, возможно, поможет избежать возникновения такой проблемы у человека.

Стратегия вакцинации прайм-буст

- Читать "Эффективность векторов белков ВИЧ в аденовирусах"

Оглавление темы "Вакцины (прививки) от ВИЧ":
  1. Свойства идеальной вакцины от ВИЧ
  2. Эффективность цельных инактивированных вирусов в вакцинах от ВИЧ
  3. Эффективность цельных ослабленных вирусов в вакцине от ВИЧ
  4. Эффективность белков оболочки ВИЧ в вакцине
  5. Эффективность белка Tat ВИЧ в вакцине
  6. Эффективность векторов белков ВИЧ в осповирусах
  7. Эффективность векторов белков ВИЧ в аденовирусах
  8. Эффективность векторов белков ВИЧ в редких вирусах
  9. Эффективность вакцины от ВИЧ на основе сердцевины вируса
  10. Эффективность ДНК-вакцин от ВИЧ

Популярное среди пользователей: