Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Влияние ВИЧ на количество CD4-Т-лимфоцитов

Первая аномалия, зарегистрированная у ВИЧ-инфицированных пациентов, состояла в заметном снижении количества CD4+-клеток и их функций. Потенциальные причины такого иммунологического нарушения, связанные с гибелью клеток, уменьшением их пролиферации и понижением регенераторных способностей, перечислены в таблице ниже.

Первым нарушением со стороны иммунной системы, выявленным при СПИДе, было уменьшение количества CD4+-лимфоцитов-хелперов (индукторов). Точная причина такого уменьшения до сих пор неизвестна. Этот процесс приводит к инверсии соотношения CD4-клеток и CD8+-клеток при ВИЧ-инфекции. Как отмечали выше, уменьшение количества CD4+-клеток может быть связано с прямым их разрушением под действием вируса или его белков, с активацией иммунной системы и, следовательно, повышенным апоптозом, вторичным следствием расстройства функций иммунной системы (например, с действием ЦТЛ против клеток организма) или прекращением образования новых клеток. Другая причина такого уменьшения числа циркулирующих CD4+-T-клеток может быть связана с тем, что после активации в лимфатическом узле эти клетки остаются в пределах данного органа, тогда как CD8+-Т-клетки выходят в периферическую кровь.

Кроме того, ВИЧ может вызывать экспрессию такой молекулы адгезии, как CD62L на CD4+-Т-клетках, что заставляет их перемещаться в лимфатические узлы. Уменьшение количества CD4+-клеток приводит к уменьшению разнообразия антиген-распознающих рецепторов (TCR), причем не только на CD4+-лимфоцитах, но и на CD8+-лимфоцитах. У пациентов, положительно отвечающих на антиретровирусное лечение, наблюдают улучшение показателей репертуара TCR.

Общее количество зрелых CD4+-Т-клеток у здоровых молодых людей (моложе 30 лет) составляет 2x1011 клеток. При ВИЧ-инфекции, когда концентрация CD4+-клеток в крови падает до 200 клеток/мкл, это количество может уменьшаться вдвое. Кроме того, по мере прогрессирования заболевания наблюдается уменьшение количества неиммунных (CD45RA CD621) Т-клеток и увеличение количества активированных эффекторных клеток памяти и центральных Т-клеток памяти (CD45RO).

Кроме того, что подробнее разберем ниже, некоторые из таких активированных клеток не способны нормально функционировать. Например, некоторые исследования показывают преимущественное инфицирование CCR5- CD127+-клеток, представляющих собой долгоживущие клетки памяти, дифференцирующиеся во время первичной инфекции; при этом большинство ВИЧ-специфичных CD4+-клеток экспрессирует молекулу CTLA-4 и слабо реагирует на антигенную стимуляцию.

Важно отметить, что концентрация CD4+-клеток в крови может не отражать их реального общего количества в организме инфицированного человека, поскольку наиболее интенсивная гибель CD4-клеток происходит в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Исследования на макаках резус и на людях показали, что наибольшее количество CD4+-CCR5+-покоящихся клеток памяти можно обнаружить в лимфоидных тканях ЖКТ, и многие из этих лимфоцитов инфицированы. До 80% уменьшения количества этих клеток происходит на ранних стадиях инфекционного процесса, вызванного вирусами биотипа R5 (ВИЧ или SHIV).

Эта потеря лимфоидных клеток в ЖКТ может быть объяснением невысокой виремии на ранних стадиях инфекции (вследствие потери наиболее приемлемых для вируса клеток-мишеней), а также позволяет понять причины развития оппортунистических инфекций и других патологий именно в ЖКТ. Напротив, неиммунные CD4+-лимфоциты и CD4+-лимфоциты памяти, экспрессирующие рецептор CXCR4, обнаруживаются преимущественно в лимфатических узлах и поражаются в основном вирусами биотипа Х4.

ВИЧ и время полужизни Т-лимфоцитов

Низкая концентрация CD4+-Т-клеток при ВИЧ-инфекции объясняется тем, что повышенное разрушение CD4+-Т-клеток не компенсируется их усиленной продукцией ни в результате пролиферации зрелых эффекторных клеток памяти, находящихся в тканях, ни в результате пролиферации и дифференцировки новых неиммунных Т-лимфоцитов в тимусе. Для продвинутых стадий развития ВИЧ-инфекции характерны как укороченное время жизни периферических Т-клеток, так и недостаточная для компенсации потерь дифференцировка новых Т-лимфоцитов из стволовых кроветворных клеток. Поскольку скорости деления и гибели CD8+-Т-клеток практически соответствуют таковым для CD4+-Т-клеток, заметное разрушение CD4+-клеток приводит к относительному возрастанию процента CD8+-Т-клеток. При ВИЧ-инфекции выявлено снижение экспрессии а-цепи рецептора к IL-7 (IL-7Ra), и соответственно чувствительность клеток к IL-7-индуцированной пролиферации может уменьшиться.

Исследования с мечеными клетками показали, что время полужизни CD4+- и CD8+-Т-клеток здоровых, не инфицированных ВИЧ людей составляет около 84 и 95 дней соответственно, а абсолютная интенсивность продукции составляет 10 CD4+-Т-клеток/мкл в сутки и 6 CD8+-Т-клеток/мкл в сутки. У ВИЧ-инфицированных пациентов с концентрацией CD4+-Т-клеток >350 в мкл крови, время полужизни каждой популяции клеток уменьшается примерно на 30%, тогда как скорость дифференцировки новых CD4+-T-клеток не увеличивается. Подробный кинетический анализ субпопуляций Т-клеток по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции показал нарушение дифференцировки de novo CD4+-Т-клеток с определенными функциональными фенотипами, т.е. неиммунных Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, ответственных за т. н. центральную иммунологическую память. Большая часть вновь образованных эффекторных CD4+-Т-клеток памяти со специфичностью к ВИЧ-1 демонстрирует кинетику «эффекторного типа». Эти клетки как правило короткоживущие и погибают примерно через 3 недели после завершения деления.

Поскольку ВИЧ обычно поражает такие клетки, их раннее разрушение не сильно влияет на общую продолжительность жизни CD4+-клеток.

Однако на стадии развитой инфекции (<350 CD4-клеток/мкл) средняя продолжительность жизни CD4+- и CD8+-клеток укорачивается и время полужизни составляет около 20 дней, что приводит к потере организмом долгоживущих CD4+-клеток (как неиммунных, так и клеток памяти). Неспособность производить новые, долгоживущие CD4+-клетки может являться следствием гибели клеток при их активации, прямого разрушения их вирусом или нарушения механизмов дифференцировки новых клеток. Вследствие этого нарушается динамика обновления пула CD4+-Т-клеток. Необходимо отметить, что даже на бессимптомной стадии инфекции интенсивность обновления популяции CD4+-T-клеток в стенке кишечника существенно ниже, чем в крови.

В исследованиях продолжительности жизни специфических субпопуляций лимфоцитов человека были выявлены различные типы кривых продолжительности жизни, и было показано, что некоторые клетки памяти живут в течение нескольких лет. Другие исследования, в которых проводили наблюдение за выживанием Т-клеток с хромосомными повреждениями после радиационной терапии, также позволили оценить скорость возобновления клеток. Таким образом, было подсчитано, что неиммунные лимфоциты делятся один раз в 3,5 года, а центральные лимфоциты памяти делятся каждые 22 недели. Также было показано, что без постоянного действия антигена некоторые клетки памяти могут вновь приобретать фенотип неиммунных лимфоцитов, но в случае центральных клеток памяти это может происходить в среднем только через 3,5 года.

После 12 недель проведения высокоэффективной антиретровирусной терапии (HAART) продуцирование и количество CD4+-и CD8+-Т-клеток в некоторых тканях может увеличиваться, однако в слизистой желудочно-кишечного тракта это наблюдают не всегда. Продолжительность жизни клеток, прошедших новый цикл деления, увеличивается. Через несколько месяцев лечения пролиферация CD4+-Т-клеток снижается, что указывает на включение механизмов поддержания гомеостаза. Таким образом, количество CD4+-клеток при противовирусном лечении повышается в результате образования клеток, характеризующихся более продолжительным временем жизни.

Эти данные получили подтверждение в исследованиях, проведенных на пациентах через 1-3 года после назначения HAART. Время полужизни неиммунных CD4+- и CD8+-Т-клеток составляло от 116 до 365 дней, тогда как время полужизни короткоживущих эффекторных клеток памяти составляло от 22 до 79 дней. Таким образом, содержание неиммунных Т-клеток у леченных пациентов достоверно увеличивалось по сравнению с инфицированными людьми, не получавшими лечения.

Средняя продолжительность жизни инфицированных пациентов увеличивается при проведении HAART параллельно с увеличением выработки новых клеток, большое количество которых обнаруживается в тимусе. Вариации между пациентами могли быть обусловлены разными типами использованного лечения или связаны с эффективностью функционирования тимуса.

Скорость обновления ВИЧ-инфицированных CD4-клеток

Исследования, посвященные гибели ВИЧ-инфицированных клеток на фоне комбинированной противовирусной терапии, указывают на наличие двух фаз процесса. Эти данные также говорят в поддержку некоторых приблизительных оценок скорости воспроизводства инфицированных Т-клеток в организме хозяина. После начала HAART наблюдается двухфазное уменьшение концентрации вируса в плазме. Если на фоне HAART инфицирование новых чувствительных клеток становится неопределимым, уменьшение концентрации вируса в плазме будет показывать скорость «оборота» клеток, продуцирующих вирус.

Первая фаза отражает быструю гибель продуктивно инфицированных клеток, что происходит в течение 2 дней.

Эти клетки, по-видимому, представляют собой активированные CD4+-Т-клетки, инфицированные вирусом. После первой фазы наступает вторая, полупериод которой составляет примерно 2 недели. В это время происходит медленное уменьшение другой популяции инфицированных клеток, вероятно, инфицированных макрофагов и/или дендритных клеток или покоящихся CD4+-Т-клеток памяти, которые могут разрушаться с периодом полураспада 2 недели.

Некоторый уровень продукции ВИЧ-инфицированными CD4+-клетками носит персистентный характер, что указывает на существование довольно стабильных клеточных «резервуаров» вируса в организме. Наиболее изученным резервуаром ВИЧ является небольшой пул латентно инфицированных покоящихся CD4+-Т-клеток памяти, которые могут сохраняться в течение нескольких лет (время полужизни составляет 44 месяца), являющийся основным препятствием для радикальной элиминации вируса из организма. «Изымание» ВИЧ из этого и других резервуаров, находящихся в иных тканях (например, в мозге), либо невозможно, либо требует гораздо большего времени (см. ниже). Для подтверждения этих данных нужны дальнейшие исследования.

У разных пациентов на бессимптомной стадии ВИЧ-инфекции могут существенно различаться и уровни репликации вируса, и интенсивность «оборота» лимфоидных клеток. Если содержание свободных вирионов является мобильным, быстроменяющимся параметром, то этого нельзя сказать о содержании вируса в латентно инфицированных в нецитопатогенной форме CD4+-Т-лимфоцитах; «оборот» вируса в этих клетках идет весьма медленно и, по-видимому, именно такие клетки являются «материальной базой», поддерживающей пер-систенцию инфекции в организме даже на фоне антиретровирусной терапии. Таким образом, недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что для элиминации из организма долгоживущих инфицированных клеток могут потребоваться не годы, а десятилетия (может быть, не менее 60 лет); для элиминации инфицированных коротко-живущих клеток потребуются годы, а не недели, как надеялись раньше.

Количество инфицированных клеток в «резервуарах» может практически не уменьшаться в течение нескольких лет, что, скорее всего, связано с внутренней стабильностью Т-клеток памяти, являющихся одними из носителей латентной ВИЧ-инфекции.

При достижении низкого уровня виремии (<50 копий/мл) на фоне эффективного лечения HAART обнаруживаемый, тем не менее, в анализах вирус, по-видимому, является «архивным», т.е. находящимся в стабильных клеточных «резервуарах», а не являющийся активной формой инфекции. Тем не менее, представления о том, происходит ли заражение новых клеток у пациентов на фоне HAART, остаются противоречивыми. В любом случае методы современной противовирусной терапии не позволяют полностью элиминировать ВИЧ из организма.

Необходимо рассмотреть вопрос о соотнесении вышеприведенных данных с возможной ролью тимуса (например, при отсутствии лечения). Некоторые исследования свидетельствуют о том, что недостаточная продукция в тимусе новых Т-лимфоцитов, из которых затем образуются жизнеспособные клетки памяти, играет какую-то роль в уменьшении количества CD4+-Т-клеток и их функциональной недостаточности.

Другие исследования говорят о том, что при ВИЧ-инфекции пролиферация периферических CD4+-Т-клеток остается сниженной и на фоне лечения. Увеличение количества лимфоцитов можно наблюдать только у пациентов, в крови которых содержится менее 100 CD4-Т-клеток/мкл, и основным местом пролиферации Т-клеток являются лимфатические узлы. Кроме того, как показали экспериментальные исследования тимэктомированных макак резус, главными причинами уменьшения количества CD4+-клеток являются их разрушение в результате инфекционного процесса и недостаточная пролиферация на периферии, а не нарушение их продукции в тимусе.

Влияние ВИЧ на CD4-клетки

- Читать "Влияние ВИЧ на деление CD4-Т-лимфоцитов"

Оглавление темы "Поражение ВИЧ органов":
  1. Влияние ВИЧ на иммунную систему
  2. Влияние ВИЧ на количество CD4-Т-лимфоцитов
  3. Влияние ВИЧ на деление CD4-Т-лимфоцитов
  4. Влияние ВИЧ на функции CD4-Т-лимфоцитов
  5. Влияние белков ВИЧ на CD4-Т-лимфоциты
  6. Нарушение внутриклеточной передачи сигналов при ВИЧ
  7. Цитотоксические CD8-клетки при ВИЧ
  8. Аномалии CD8-Т-лимфоцитов при ВИЧ
  9. Образование антилимфоцитарных антител при ВИЧ
  10. Влияние ВИЧ на лимфоузлы и лимфоидную ткань

Популярное среди пользователей:

Если остались вопросы - смело задавайте: