Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Вирусологические и иммунологические параметры патогенеза ВИЧ

Длительное выживание (или длительное отсутствие прогрессирования) ВИЧ-инфицированных пациентов, по-видимому, связано с преобладанием иммунного ответа CD4+-клеток 1 типа. Выработка цитокинов 1 типа (IL-2 и IFN-y) у длительно выживающих пациентов помогает поддерживать противовирусную активность CD8+-клеток и другие иммунные реакции, в том числе направленные против оппортунистических инфекций и развития злокачественных опухолей.

Напротив, в организме пациентов с прогрессирующей формой заболевания происходит выработка цитокинов 2 типа (IL-4 и IL-10), которые подавляют противовирусные реакции CD8+-клеток. Цитокины 2 типа способны не только отменять эффекты цитокинов 1 типа, необходимых для реализации эффективных клеточно-опосредованных иммунных реакций, но также могут напрямую подавлять противовирусные реакции CD8+-клеток. Преобладание в иммунном ответе выработки антител может способствовать усилению вирусной инфекции.

Причины такого сдвига в сторону выработки цитокинов того или иного типа неизвестны, возможно, это связано с поражением дендритных клеток.

После того, как достаточно большое количество CD4+-клеток погибает под влиянием прямых или непрямых механизмов, концентрация цитокинов, в частности IL-2, необходимых для поддержания активности CD8+-клеток, снижается. В результате происходит угнетение противовирусной активности CD8+ клеток, что приводит к активации репликации ВИЧ, в результате чего образуются вирулентные мутантные штаммы вируса.

Утрата противовирусной активности CD8+-клеток, по-видимому, предзнаменует развитие заболевания. Такое уменьшение активности клеточного иммунного ответа, вероятно, происходит до начала активной выработки вирусных частиц. Угнетение нецитотоксической противовирусной активности CD8+-клеток может предшествовать выраженному уменьшению количества CD4+-клеток и увеличению скорости продукции вирусной РНК.

Не было обнаружено корреляции между прогрессированием заболевания и уменьшением общего количества CD8+-Т-клеток. Обычно в этой субпопуляции сохраняется повышенное количество лимфоцитов до поздних стадий развития заболевания. Появление вирулентного штамма возбудителя, с которым не могут бороться CD8+-клетки, также, по-видимому, не является основной причиной прогрессирования заболевания. В культуре клеток CD8+-клетки, проявляющие нецитотоксическую противовирусную активность, действовали весьма эффективно в отношении штаммов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, независимо от их цитопатогенных свойств. Таким образом, по-видимому, этот процесс связан с уменьшением противовирусной активности самих CD8+-клеток.

В случае ЦТЛ он может зависеть от уменьшения экспрессии перфорина и цитотоксической активности. В случае нецитотоксических реакций CD8+-клеток это может быть связано с уменьшением выработки CAF. Почему противовирусный ответ слабеет и исчезает с течением времени неизвестно. Как и в случае других вирусов, одним из важных факторов, возможно, являются генетические индивидуальные особенности конкретного человека; также необходимую защиту могут обеспечивать эффективная работа систем врожденного и приобретенного иммунитета, в том числе функции дендритных клеток, адекватные иммунные реакции 1 и 2 типов и пониженная генетически предопределенная способность клеток организма-хозяина поддерживать репликацию вируса.

Патогенез персистирующей формы ВИЧ
Вирусные и иммунологические события, происходящие в организме клинически здорового человека с персистирующей формой инфекции (например, длительно выжившего).
ВИЧ-инфицирование CD4-клеток (этап 1) переходит в относительно латентное состояние под действием нецитотоксических CD8+-клеток и противовирусного фактора CD8+-клеток (CAF) (~ ~) (этап 2).
Такие реакции CD8+-клеток против ВИЧ усиливаются на фоне выработки цитокинов 1 типа (например, интерлейкина-2 [IL-2]),
которые вырабатываются Th1 CD4+-клетками (этап 3). Цитокины 1 типа также угнетают действие цитокинов 2 типа (вырабатываемых Th2 CD4+-клетками),
которое, возможно, подавляет анти-ВИЧ-активность CD8+-клеток (этап 4).

Другим важным фактором патогенеза ВИЧ-инфекции служит нарушение различных метаболических путей в организме ВИЧ-инфицированного человека и уменьшение концентрации определенных аминокислот в плазме крови, которое может способствовать обострению заболевания. В частности, деградация незаменимой аминокислоты триптофана под действием индоламиновой 2,3-диоксигеназы (ИДО) оказывает прямое влияние на иммунную систему. ИДО катализирует стадию, лимитирующую скорость реакции деградации триптофана в кинурениновом пути метаболизма, что приводит к образованию продуктов, обладающих иммуносупрессивным (пиколиновая кислота) и нейротоксическим (хинолиновая кислота) действием.

Изменения равновесия триптофана и кинуренина под действием ИДО были описаны при болезни Альцгеймера и при развитии СПИД-ассоциированной деменции. Кроме того, ингибирование ИДО приводит к усилению процесса уничтожения иммунной системой ВИЧ-1-инфицированных макрофагов, как было показано на модели энцефалита, индуцированного ВИЧ-1, у животных.

Считается, что уменьшение количества триптофана в сочетании с увеличением концентрации катаболитов кинуренинового пути метаболизма вызывает снижение активности реакций Т-клеток против ВИЧ-1 и других патогенов. Соотношение между концентрацией кинуренина и триптофана в плазме увеличивается у ВИЧ-инфицированных пациентов, напрямую зависит от концентрации вируса и уменьшается на фоне высокоэффективной антиретровирусной терапии.

Эти данные говорят о том, что инициированные ВИЧ-1, индуцированные ИДО изменения метаболизма триптофана могут участвовать в развитии как иммунологических, так и неврологических расстройств, наблюдаемых у ВИЧ-1-инфицированных. В поддержку такой возможности говорят данные о частичном восстановлении иммунной системы и исчезновении некоторых неврологических симптомов, которое происходит у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, под действием HAART. Необходимы дополнительные исследования для изучения таких нарушений метаболических процессов.

С точки зрения клинического течения ВИЧ-инфекции существование HESN является обнадеживающим фактом, указывающим на возможность контроля этой инфекции защитными силами организма. Хотя у HESN обнаруживаются некоторые реакции системы приобретенного иммунитета (например, активность ЦТЛ и появление антител к ВИЧ на слизистых оболочках), они выявляются не всегда, и, по-видимому, очень большое значение имеют механизмы неспецифической резистентности к инфекциям, опосредованные дендритными, NK-клетками и CD8+-клетками.

Тем не менее наблюдаемая перекрестная реактивность противовирусных антител с антигенами HbА говорит в поддержку гипотезы о некоторой пользе антиаллогенного иммунного ответа, особенно антител в отношении контроля ВИЧ-инфекции. Таким образом, для разработки методов лечения ВИЧ и вакцин необходимо проведение дальнейших исследований иммунологических и в некоторых случаях генетических факторов, позволяющих организму ряда людей контролировать до некоторой степени ВИЧ-инфекцию, хотя в большинстве случаев такой контроль носит временный характер.

Для разработки методов долговременной защиты от ВИЧ-инфекции и развития заболевания необходимо выяснить причины исчезновения такой естественной устойчивости после прекращения контактов с ВИЧ (как, например, у женщин, занимающихся проституцией в Найроби).

Если представление о патогенезе ВИЧ, описанное в данной главе, является правильным, основная проблема, которую необходимо решить, заключается в разработке способов поддержания иммунного ответа 1 типа, подавляющих репликацию ВИЧ. Рассматриваются возможности прямого использования цитокинов 1 типа (IL-2, IL-15 и IL-12) или нейтрализующих антител к определенным цитокинам 2 типа, например к IL-4 и IL-10. Кроме того, изучаются возможности борьбы с инфекцией с помощью CD8+-клеток при введении аутологичных CD8+-клеток, предварительно размноженных до большого количества ex vivo.

Однако такая культура Т-лимфоцитов, выращенных ex vivo, в последнее время не используется. Чтобы обеспечить длительную жизнь всем ВИЧ-инфицированным людям, необходимо исследовать другие подходы к активации противовирусных реакций CD8+-клеток в организме хозяина (в том числе выработки CAF).

Патогенез прогрессирующей формы ВИЧ
События, происходящие в организме человека с прогрессирующей стадией заболевания (т.е. профессоров).
События, описанные в подписи к рисунку выше, изменяются за счет преобладания экспрессии цитокинов Th2 по сравнению с цитокинами Тh1.
Цитокины, в частности интерлейкин-4 (IL-4) и IL-10 (этап 4), могут подавлять выработку цитокинов Тh1-клетками и таким образом подавлять противовирусную активность CD8+-клеток.
Кроме того, эти клеточные факторы могут напрямую подавлять противовирусную активность CD8-клеток.
В результате утраты противовирусной активности CD8+-клеток происходит высвобождение ВИЧ из латентного состояния и начинается продукция вируса в лимфатических узлах и периферической крови.
Эти события приводят к развитию заболевания.
Патогенез ВИЧ при долгосрочном выживании
Клеточные иммунные реакции при долговременном выживании: подходы к управлению патогенезом ВИЧ.
Методы, направленные на усиление активности CD8+-клеток в отношении ВИЧ,
в частности терапия интерлейкином-2 (IL-2) (например, усиление выработки CD8+-клетками противовирусного фактора [CAF] или поддержание клеточных реакций 1 типа [Тh1]),
будут способствовать подавлению ВИЧ-инфекции и длительному поддержанию бессимптомного состояния.
Также положительный эффект может оказать введение очищенного CAR.

- Читать "Резюме по долгосрочному выживанию у больного ВИЧ"

Оглавление темы "Патогенез ВИЧ":
  1. Особенности изолятов ВИЧ из нервной системы
  2. Особенности изолятов ВИЧ из кишечника
  3. Особенности изолятов ВИЧ из крови
  4. Особенности изолятов ВИЧ из тимуса
  5. Молекулярные различия ВИЧ в зависимости от стадии болезни
  6. Биологические различия ВИЧ в зависимости от стадии болезни
  7. Вирусологические и иммунологические параметры патогенеза ВИЧ
  8. Резюме по долгосрочному выживанию у больного ВИЧ
  9. Принципы лечения ВИЧ-инфекции
  10. Ингибиторы обратной транскрипции для лечения ВИЧ

Популярное среди пользователей: