Если иммунонаправленная терапия, проводимая совместно с HAART, может способствовать восстановлению количества и некоторых функций иммунных клеток, важная задача лечения должна заключаться в полном восстановлении иммунной системы. Для регенерации периферических Т-клеток необходим лимфопоэз в тимусе, который зависит от возраста и иммунного статуса организма человека. В тимусе определяется формирование репертуара Т-клеточных антигенраспознающих рецепторов в процессе онтогенеза.

Позднее численность зрелых Т-клеток (CD45RCT) пополняется с помощью тимуснезависимых процессов. С возрастом происходит замещение неиммунных Т-клеток клетками памяти и накопление в клетках функциональных дефектов. Увеличение количества уже сформировавшихся Т-клеток не всегда обеспечивает реализацию полного репертуара Т-клеточных реакций. В отсутствие тимуса по расчетным оценкам количество периферических Т-клеток может увеличиваться in vivo до 100000 раз при наличии необходимых цитокинов, однако, образования новых неиммунных лимфоцитов не происходит.

Общее выживание индивидуальных клеток (и их репертуара) зависит от соотношения процессов их самовоспроизводства, особенно происходящих в тимусе, и апоптоза, связанного с иммунной активацией.

Некоторые результаты говорят в поддержку того, что повышенная и постоянно повышающаяся скорость деления наблюдается в обеих субпопуляциях Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов. Этот механизм может объяснять восстановление количества CD4+-клеток после назначения антиретровирусных препаратов, особенно очевидное в первый месяц от начала лечения, когда основной вклад в численность лимфоцитов в крови вносит перераспределение клеток между тканями.

При восстановлении численности Т-клеток при назначении анти-ВИЧ-препаратов длина теломер в хромосомах Т-клеток указывает на то, что раннее восстановление клеток памяти или зрелых клеток преимущественно происходит в результате миграции клеток из тканевых резервуаров. Измерение длины теломерных повторов в CD4+- и CD8+-клетках пациентов, инфицированных ВИЧ-1, показало, что на самом деле возникает усиление процессов старения, особенно в CD8+CD28-клетках.

Такое старение клеток, приводящее к укорочению теломер, по-видимому, затрагивает только CD8+-клетки, поскольку длина теломер в CD4+-клетках не отличается от таковой у здоровых людей. Если в этих клетках не происходит увеличения активности теломеразы, что представляется маловероятным, скорость обновления CD4+-клеток в организме инфицированных людей (даже на фоне лечения), по-видимому, не отличается от нормальной.

Эти данные о длине теломер говорят в поддержку того, что первичное увеличение количества CD4+-клеток, которое наблюдается после проведения противовирусного лечения, является результатом перераспределения клеток, а не образования клеток de novo. Таким образом, при ВИЧ-инфекции уменьшение количества CD4+-клеток может быть связано не с усилением гибели клеток, а с замедлением поступления новых клеток в кровь. Также это может быть связано с нарушением миграции CD4+-клеток из тканей, а также с гибелью короткоживущих СВ4+-клеток или с уменьшением тимопоэза.

Исследования репертуара Vp также показали, что при противовирусном лечении не происходит восстановления разнообразия репертуара антигенраспознающих рецепторов CD8+ и CD4+-лимфоцитов, соответственно не происходит и восстановления эффективности иммунного ответа.

Необходимо изучить возможность восстановления иммунных функций у людей, получающих противовирусное лечение. Важный вопрос заключается в том, каким образом в отсутствие тимуса может происходить образование неиммунных лимфоцитов. У некоторых взрослых людей обнаруживается функционирующий тимус и новые Т-клетки могут поступать из этого органа, а также из других резервуаров, существующих в организме. Таким образом, популяции Т-клеток могут поддерживаться и после атрофии тимуса, но регенерация Т-лимфоцитов зависит от неких остаточных тимусоподобных функций.

Использование противоретровирусных препаратов показало, что у пациентов с достаточно сохранным тимусом происходит более выраженное увеличение количества неиммунных CD4+-Т-клеток на фоне HAART, но также и существует повышенный риск повторного увеличения содержания вируса в крови, возможно, за счет присутствия большего количества клеток-мишеней для инфекции.

В отношении активности тимуса, изучение пациентов, подвергнутых интенсивной химиотерапии, показали, что тимусзависимая регенерация CD4+-Т-лимфоцитов может наблюдаться у детей, но у молодых людей с уже наступившим отсутствием нормально функционирующего тимуса обнаруживается недостаточность такой активности. Восстановление может оцениваться по количеству CD45RA+ CD62L+ CD4+-Т-лимфоцитов (это маркеры неиммунных Т-лимфоцитов ) и это процесс может занимать достаточно долгое время.

Другие исследования показали, что восстановление Т-клеток у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию (например, при трансплантации аутологичного костного мозга), происходит в результате пролиферации предсуществовавших Т-лимфоцитов, но не дифференцирующихся de novo из клеток-предшественников Т-клеток. Эти расчеты продолжительности жизни неиммунных и зрелых Т-лимфоцитов в организме человека, а также времени, необходимого для созревания неиммунных лимфоцитов в иммунные следует принимать в расчет при моделировании восстановления иммунной системы у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Большая часть неиммунных клеток в организме ВИЧ-инфицированного взрослого человека, по-видимому, поступает из лимфоидных тканей организма. В организме ВИЧ-инфицированных лиц такая неиммунная популяция лимфоцитов значительно уменьшается вследствие цитопато-генного действия ВИЧ и активации (следовательно и усиления апоптоза) иммунной системы в инфицированном организме. Таким образом, при невозможности использования экстратимусного механизма дифференцировки Т-лимфоцитов, необходимо рассматривать варианты восстановления тимуса (с помощью эксплантата) или терапии стволовыми клетками костного мозга. В связи с этим рассматривается возможность введения IL-7, который может индуцировать тимопоэз.

Наконец, на основании данных о том, что CD8+-клетки могут подавлять репликацию ВИЧ и функционировать как ЦТЛ, некоторые группы исследователей проверяли возможность введения CD8+-клеток, размноженных в большом количестве в условиях культуры in vitro, в качестве терапевтической меры для восстановления иммунных функций. Исследования культивированных ex vivo аутологичных CD8+-клеток показали отсутствие заметной токсичности в организме пациентов. У двух пациентов отмечали ремиссию саркомы Капоши.

К другим способам усиления контроля ВИЧ-инфекции относятся адоптивный перенос аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови, лимфоцитов из лимфатических узлов и активированных CD4+-Т-клеток.

Можно рассматривать возможности совместного введения CD8+-клеток с IL-2 и использования генетически модифицированных CD8+-клеток, продуцирующих этот цитокин, а также возможность введения противовирусного фактора CD8+-клеток. Предположительно, можно разработать методы лечения, направленные на стимулирование реакций CD8+-клеток против ВИЧ (например, связывание CD28). Эти клеточные подходы к модулированию и восстановлению функций иммунной системы, помимо использования цитокинов, антител к цитокинам и препаратов, действующих против цитокинов, заслуживают повышенного внимания.

- Читать "Методы иммунизации (вакцинации) после лечения ВИЧ"

1. Лечение нарушений иммунитета при ВИЧ
2. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) в лечении нарушений иммунитета при ВИЧ
3. Разрабатываемые направления лечения нарушений иммунитета при ВИЧ
4. Методы восстановления иммунитета после лечения ВИЧ
5. Методы иммунизации (вакцинации) после лечения ВИЧ
6. Методы пассивной иммунотерапии ВИЧ антителами
7. Принципы регулярно-прерывистого HAART лечения ВИЧ
8. Эффективность лечения ВИЧ и ее перспективы
9. Резюме по лечению ВИЧ-инфекции
10. Создание прививки (вакцины) от ВИЧ и ее перспективы