Резюме по значению врожденного иммунитета при ВИЧ-инфекции
В то время как значению системы приобретенного иммунитета в развитии реакций на ВИЧ-инфекцию уделялось большое внимание, лишь недавно была оценена потенциальная роль системы врожденного иммунитета в регуляции патогенеза ВИЧ. В признании этого факта сыграли роль исследования врожденного иммунитета в мозге.
Астроциты, дендритные клетки, макрофаги и клетки микроглии, а также различные растворимые вещества (например, комплемент и хемокины) участвуют в развитии таких иммунных реакций. Астроциты экспрессируют TLR-3, который может являться посредником внутриклеточного торможения репликации ВИЧ.
Как ПДК, так и МДК обнаруживаются в цереброспинальной жидкости пациентов с расстройствами ЦНС, в частности с рассеянным склерозом. При отсутствии воспалительной реакции обнаруживается очень небольшое количество клеток. Например, количество ПДК варьирует от 0 до 60 клеток на мл, а МДК - от 0 до 40 клеток на мл у пациентов с невоспалительными неврологическими заболеваниями.
Совсем недавно была показана выработка IFN-b в мозге при острой SIV-инфекции. Этот цитокин не только подавляет вирус, но также может вызывать переход SIV (и предположительно ВИЧ) в латентное состояние в клетках мозга. Также изучается возможное значение комплемента и компонентов комплемента в предотвращении ВИЧ-инфицирования мозга или, напротив, в обострении нейропатогенеза. На этот процесс могут оказывать влияние различные факторы, в частности индукция синтеза компонентов комплемента в мозге.
Таким образом, взаимодействие ВИЧ с системой врожденного иммунитета имеет сложный характер. Помимо влияния на общий патогенез ВИЧ три основных компонента системы врожденного иммунитета - астроциты, микроглия/макрофаги и комплемент - могут взаимодействовать между собой и влиять на повреждение мозга вирусом иммунодефицита.
Важно отметить, что немедленная реакция на ВИЧ со стороны этого отдела иммунной системы может помочь предотвратить развитие инфекции и существенно замедлить прогрессирование заболевания.
Тем не менее некоторые компоненты, как растворимые (например, комплемент), так и клеточные (NK-клетки) могут способствовать прогрессированию заболевания. Разрабатываются методы активации такого ответа с помощью вакцин, а также использования определенных цитокинов и веществ для усиления активности врожденного иммунитета. Во всех случаях необходимо способствовать активации полезных иммунных реакций, сопровождающихся минимальными вредными воспалительными или патологическими последствиями.
При электронномикроскопическом исследовании (а) ПДК выглядят как лимфобласты, от среднего до крупного размера со слегка эксцентричным,
зазубренным округлым или овальным ядром, светлоокрашиваемыми перинуклеарными областями и хорошо развитым эндоплазматическим ретикулумом.
С помощью сканирующей электронной микроскопии можно видеть, что покоящиеся ПДК имеют сферическую форму (b), тогда как морфология CD40b-активированных ПДК сходна с таковой дендритных клеток (с).
Исходное увеличение, х7,000 (а) и x3,000 (b, с). При окрашивании красителем Гимза ПДК демонстрируют плазмоцитарную морфологию (d).
У CD11c МДК крови при окрашивании Гимза (е) и под электронным микроскопом (f) видны дендриты.
Основные тезисы по взаимодействию врожденного иммунитета и ВИЧ:
1. Система врожденного иммунитета очень быстро реагирует на патоген (от нескольких минут до нескольких дней). Она распознает конформационную структуру микроорганизма, а не конкретные эпитопы. Она вырабатывает цитокины (например, интерферон-а), обладающие прямым антибактериальным действием, а также активирующие реакции врожденного и приобретенного иммунитета.
2. Система врожденного иммунитета распознает проникающий в организм патоген с помощью образраспознающих рецепторов (PRR). К ним относятся Toll-подобные рецепторы (TLR), нуклеотидсвязывающий олигомизационный домен (NOD)-подобные рецепторы (NRL) и RIG-1-подобные рецепторы (RLR). Рецепторы, подобные лектинам С-типа (CLR), также взаимодействуют с микроорганизмами, несущими углеводные остатки.
3. После взаимодействия с лигандами PRR активируют реакцию сигнальных адаптерных молекул, что приводит к выработке цитокинов через активацию факторов транскрипции, в частности NF-kB.
4. В организме человека находится по меньшей мере 11 (возможно, 12) TLR, которые реагируют на различные стимулы (т.е. лиганды).
5. Дендритные клетки (ДК) играют важную роль в системе врожденного иммунитета, поскольку индуцируют иммунные реакции. В организме существуют различные субпопуляции этих клеток. ДК поглощают антигены и презентируют их иммунной системе через белковые комплексы с МНС, расположенные на поверхности клетки. В этом процессе могут участвовать CLR.
6. ДК экспрессируют различные лектины С-типа, которые участвуют в прикреплении ВИЧ и инфицировании.
7. ДК крови подразделяются на миелоидные дендритные клетки (МДК) и плазмоцитоидные дендритные клетки (ПДК). Большинство ДК представлены МДК. ПДК составляют <1% от ДК крови.
8. МДК отличаются от ПДК по выработке цитокинов (например, IL-12) и тем, что они играют основную роль в качестве АПК при активации иммунных реакций.
9. ПДК реагируют на патогены, вырабатывая большие количества IFN 1 типа. После активации в них усиливается экспрессия CCR7 и они могут мигрировать в лимфатические узлы.
10. ВИЧ инфицирует ДК и обычно реплицируется в них с низкой скоростью. МДК более чувствительны к инфицированию и репликации вируса, чем ПДК. ДК могут передавать инфекционный вирус на CD44-клетки.
11. Действие NK-клеток осуществляется с помощью ингибиторных или активирующих молекул на их поверхности. Они реагируют на инфицированные вирусом клетки уменьшением экспрессии МНС I класса.
12. Реакция NK-клеток на микроорганизмы заключается в выработке регуляторных иммунных цитокинов (в частности, TNF и IFN-y), а также цитотоксической активности.
13. ВИЧ-инфекция приводит к снижению активности NK-клеток. Субпопуляция NK-клеток может инфицироваться ВИЧ.
14. NK-T-клетки несут как NK-, так и Т-клеточные маркеры и участвуют в реакциях на бактериальные и паразитарные патогены. Основная субпопуляция (инвариантные [iNK-T]) взаимодействуют с ДК, экспрессирующим антигенпрезентирующую молекулу CD 1d.
15. NK-T-клетки в больших количествах обнаруживаются в печени, селезенке и желудочно-кишечном тракте человека и в низких концентрациях (<1%) присутствуют в крови. Некоторые из них могут инфицироваться ВИЧ.
16. Тγδ-клетки отличаются от обычных Тαβ-клеток тем, что их Т-клеточный рецептор кодируется другими сегментами гена. Эти клетки, которые могут инфицироваться ВИЧ, присутствуют в различных тканях организма, но особенно много их в слизистых оболочках. Как и NK- и NK-T-клетки, Тγδ-клетки выполняют эффекторные функции, в том числе проявляют цитотоксическую активность и вырабатывают цитокины.
17. Тγδ-клетки связывают антигены, в роли которых могут выступать интактные белки, через МНС-независимый механизм, не требующий участия антигенпрезентирующих клеток. В некоторых случаях Туб-клетки распознают вещества в присутствии неклассических молекул МНС I класса, CD 1с, на эпителиальных клетках.
18. К другим компонентам системы врожденного иммунитета относятся растворимые факторы, в частности, маннозосвязывающий лектин (MBL) и анти-Tat IgM. MBL может реагировать как с R5, так и с Х4-вирусами, что приводит к их инактивации.
19 Компоненты комплемента врожденного иммунитета участвуют в различных процессах, связанных с ВИЧ-инфекцией, в том числе с прямым лизисом и уничтожением клеток, инфицированных вирусом. Они также могут усиливать инфицирование клеток вирусом через рецепторы комплемента.
20. Врожденный иммунитет участвует в регуляции развития ВИЧ-инфекции в центральной нервной системе.
21. ВИЧ находится в сложных взаимодействиях с системой врожденного иммунитета и влияет на количество клеток и их функции, а также на выработку цитокинов и растворимых веществ системы врожденного иммунитета.
Потенциальная роль комплемента в нейропатогенезе ВИЧ:
• Факторы комплемента, синтезируемые в мозге
• Рецепторы комплемента, имеющиеся в мозге CR-1 и CR-2 на астроцитах CR-3 на микроглие
• Каскад реакций комплемента может быть активирован ВИЧ (с помощью или без помощи антител)
• Синтез и активация комплемента может вызывать иммунные и вирусологические последствия
• Опсонизированные вирусные частицы проникают в микроглию и астроциты
• Лизис вириона и клеток, экспрессирующих gpl20 (с помощью или без помощи антител)
• Продукты комплемента вызывают астроцитоз, микроглиоз и нейродегенерацию
• Хроническая активация комплемента приводит к нейродегенерации
Взаимодействие ВИЧ с системой врожденного иммунитета:
• Уменьшает количество и активность клеток системы врожденного иммунитета; вызывает изменения соотношения субпопуляций клеток
• Инфицирует незрелые клетки иммунной системы (в частности, макрофаги, дендритные клетки, NK-, NK-Т- и Тγδ-клетки)
• Использует хемокиновые рецепторы клетки для прикрепления
• Может повреждаться растворимыми факторами системы врожденного иммунитета, такими, как маннозосвязывающие лиганды, комплемент и факторы, направленные против ВИЧ, в жидких средах организма
• Нарушает выработку цитокинов врожденного иммунитета
• Может активировать плазмоцитарные дендритные клетки и вызывать выработку интерферона 1 типа
• Вызывает реакцию со стороны NK-клеток и может угнетать функции NK-клеток
• Вызывает нецитотоксические противовирусные реакции со стороны CD8-клеток
- Читать "Обнаружение антител к ВИЧ-инфекции"
Оглавление темы "Иммунная система при ВИЧ":- Естественные киллерные Т-клетки (NK-T) при ВИЧ-инфекции
- Тγδ-клетки при ВИЧ-инфекции
- Маннозосвязывающий лектин (MBL) при ВИЧ-инфекции
- Анти-Tat-иммуноглобулины класса М (IgM) при ВИЧ-инфекции
- Комплемент при ВИЧ-инфекции
- Резюме по значению врожденного иммунитета при ВИЧ-инфекции
- Обнаружение антител к ВИЧ-инфекции
- Нейтрализующие антитела к ВИЧ
- Механизм нейтрализации антителами ВИЧ
- Эпитопы ВИЧ для нейтрализации антителами