Развитие злокачественных опухолей при ВИЧ-инфекции

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Развитие злокачественных опухолей при ВИЧ-инфекции

Злокачественные опухоли развиваются у 40% больных с ВИЧ-инфекцией. Такая распространенность опухолевых заболеваний неудивительна, если учитывать нарушения работы иммунной системы, вызываемые ВИЧ-инфекцией. Однако определеные типы злокачественных опухолей (например, саркома Капоши, В-клеточная лимфома и анальная карцинома) преобладают у ВИЧ-инфицированных пациентов, что указывает на необходимость изучения их этиологии.

Первые два типа злокачественных опухолей связаны с клетками иммунной системы: эндотелиальньши клетками и В-клетками. Эндотелиальные клетки обладают характеристиками иммунных клеток, поскольку экспрессируют Fc- и С3-рецепторы, а также могут выполнять функцию дополнительных клеток при активации лимфоцитов.

При попытке найти общую связь между этими злокачественными опухолями рассматривалась возможность существования общих инфекционных агентов, в особенности герпесвирусов и папилломавирусов человека (HPV). Герпесвирус человека типа 8 (HHV-8) (также называемый ассоциированным с саркомой Капоши герпесвирусом [KSHV]) вызывает развитие саркомы Капоши и лимфом брюшной полости. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) обнаруживается в 60% случаев развития В-клеточных лимфом и при всех первичных лимфомах центральной нервной системы (ЦНС).

Тем не менее, несмотря на то, что ВЭБ, по-видимому, стимулирует пролиферацию В-клеток, он может не оказывать прямого влияния на их трансформацию (см. ниже). Наконец HPV способствует развитию анальной карциномы и шейки матки.

Развитие злокачественных опухолей при ВИЧ-инфекции может проходить в три этапа: инициация, промоция и трансформация. Инициация злокачественного процесса может происходить под действием различных факторов, вызывающих нарушения работы иммунной и других систем органов. В случае вирусной инфекции после этапа инициации может происходить индукция выработки цитокинов (или гормонов) иммунной системой, что приводит к усилению пролиферации клеток-мишеней (т.е. эндотелия, В-клеток или эпителиальных клеток).
Наконец, кластогенные явления (clastogenic event) могут вызвать автономный рост клеток или трансформацию.

Кроме того, иммунная система организма хозяина может оказывать влияние (т.е. активировать) на экспрессию этих новообразований. В некоторых случаях вирус сам по себе может играть роль прямого трансформирующего агента, но большинство данных, полученных к настоящему моменту, говорит о том, что вирусы выполняют функцию промоторов.

Потенциальная роль вирусов в индукции злокачественных заболеваний.
Вирус может инфицировать клетки хозяина и, как в представленном случае, индуцировать выработку клеткой цитокинов, стимулирующих пролиферацию определенных клеток-мишеней (например, эндотелиальных, эпителиальных или В-клеток).
При усилении репликации клеток другие факторы могут вызвать хромосомные изменения, стимулирующие автономный рост и злокачественную трансформацию.

Основная гипотеза, объясняющая связь злокачественных опухолевых заболеваний с ВИЧ-инфекцией, заключается в том, что иммуносупрессия препятствует осуществлению нормального надзора со стороны иммунной системы и подавлению репликации вируса или роста трансформированных клеток. Другой вариант связи между нарушениями иммунитета и развитием опухолей заключается в том, что злокачественные опухоли появляются вследствие патологической секреции повышенных концентраций определенных цитокинов.

Эти клеточные факторы могут продуцироваться гиперактивированными клетками вследствие нарушения равновесия в иммунной системе. Они способны стимулировать пролиферацию клеток и, возможно, способствовать активизации вируса. Некоторые лимфокины, например, могут стимулировать ангиогенез и таким образом способствовать развитию саркомы Капоши.

Появление злокачественных опухолей при ВИЧ-инфекции может, таким образом, происходить в результате подавления или усиления активности иммунной системы. В любом случае нарушения работы иммунной системы вносят свой вклад в развитие определенных злокачественных опухолей, обнаруживаемых при этой инфекции, как и оппортунистические инфекции и другие клинические состояния, развивающиеся в организме хозяина.

Обычно развитие злокачественных опухолей в присутствии ВИЧ-инфекции носит гораздо более агрессивный характер, чем у неинфицированных пациентов. Таким образом, реакция иммунной системы, по-видимому, играет важную роль в борьбе с прогрессированием опухолей.

С течением времени у ВИЧ-инфицированных людей возрастает риск развития других злокачественных заболеваний. В связи с этим частота возникновения опухолей при СПИДе с возрастом увеличивается сильнее, чем частота развития оппортунистических инфекций. Предполагается, что также происходит увеличение частоты встречаемости других злокачественных заболеваний, в частности болезни Ходжкина, множественных миелом и семином, а также лейомиом и лейомиосарком у ВИЧ-инфицированных детей. В развитии болезни Ходжкина и лейомиосарком может участвовать вирус Эпштейна-Барр.

Развитие опухоли, по-видимому, является множественным феноменом.
Различные агенты могут инициировать процесс, который поддерживается другими клеточными продуктами, например цитокинами и гормонами.
Наконец, происходит трансформация, которая обычно связана с хромосомными изменениями.
Этот процесс может непосредственно зависеть от эффектов вируса.

В большом исследовании пациентов с ВИЧ-инфекцией было показано повышение частоты встречаемости злокачественных опухолей губ, анального канала, легких, а также лейкемий; наибольший относительный риск со времени постановки диагноза ВИЧ преимущественно связан с развитием болезни Ходжкина и множественной миеломы. У людей с умеренным иммунодефицитом нет увеличенного риска развития злокачественных опухолей, не ассоциированных с диагнозом СПИД.

К немеланомным опухолевым заболеваниям кожи, риск которых возрастает при ВИЧ-инфекции, относится карцинома Меркеля, развитие которой связано преимущественно с иммуносупрессией. В Африке помимо саркомы Капоши и неходжкинских лимфом часто встречается чешуйчатый рак конъюнктивы, который, скорее всего, развивается в результате инфекции папилломавирусом (HPV).

После разработки и введения в практику антиретровирусной терапии возрасла частота развития рака легких у ВИЧ-инфицированных пациентов. При исследованиях таких раковых опухолей легких не были обнаружены нуклеотидные последовательности ни ВИЧ, ни папилломавируса. Чаще всего в опухолевых клетках есть признаки нестабильности генома.

Развитие злокачественных опухолей может происходить вследствие действия определенных канцерогенных факторов, например курения. Повышение частоты опухолевого поражения полового члена может быть связано с многократными контактами с папилломавирусом. Увеличение частоты развития других злокачественных опухолей, не связанных с присутствием уже известных вирусов, возможно, свидетельствует о недостаточности надзора со стороны иммунной системы, но также может быть следствием канцерогенных эффектов неких неизвестных микробных патогенов.

Далее в отдельнымх статьях представлен обзор исследований четырех типов злокачественных опухолей, часто встречающихся при ВИЧ-инфекции: саркомы Капоши, В-клеточной лимфомы, анальной карциномы и рака шейки матки. Кратко обсуждаются и другие опухоли, частота развития которых на фоне ВИЧ-инфекции увеличивается.

Редкий тип ВИЧ-ассоциированной лимфомы представляет собой первичную злокачественную эффузионную лимфому - PEL (primary effusion lymphoma). PEL, как правило, ассоциирована с инфекцией HHV-8.

Кодируемый вирусным геномом белок vFLIP, очевидно, необходим для выживания клеточных линий, полученных из клеток данной опухоли, что говорит о прямом участии вируса HHV-8 в патогенезе этой лимфомы. Эта опухоль может развиваться на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и характеризуется быстрым клиническим течением. В некоторых случаях совместно с HHV-8 в клетках лимфомы обнаруживают вирус Эпштейна-Барр.

Некоторые исследования, проведенные на культурах клеток in vitro, указывают на то, что ВЭБ может способствовать инфицированию В-лимфоцитов еще и вирусом HHV-8 и таким образом соучаствовать в механизме развития этой опухоли.

Поскольку HHV-8 содержит последовательности нуклеотидов, ассоциированные с трансформацией клетки, а также последовательности нуклеотидов, кодирующие белок-гомолог IL-6, роль этого вируса в индукции таких В-клеточных лимфом заслуживает дальнейшего изучения.

Кроме того, было показано, что вирусный ген LANА вызывает В-клеточную гиперплазию и развитие лимфом у трансгенных по данному гену мышей. Интересно, что HHV-8 обнаруживается преимущественно в В-клеточных лимфомах, развивающихся в полостях тела, но не в других местах локализации.

В связи с этим наблюдается специфичность эффузионных лимфом по месту локализации, так же как и в случае индуцированных вирусом Эпштейна-Барр лимфом, преимущественно локализованных в мозге. Еще предстоит выяснить, почему такие В-клетки, несущие определенные вирусы, могут пролиферировать именно в этих местах, но возможно, это связано с иммунной «привилегированностью» этих органов.

Была описана связь вируса HHV-8 еще и с болезнью Кастельмана, лимфопролиферативным заболеванием, развивающимся из определенной субпопуляции лимфоцитов и называемого плазмобластной лимфомой.

ВИЧ-инфекция и развитие опухолей. ВИЧ-инфекция может привести к нарушениям в иммунной системе, которые вызывают либо усиление, либо ослабление иммунных реакций.
Оба процесса способны участвовать в развитии опухолей.

- Читать "Саркома Капоши при ВИЧ-инфекции и ее морфология"

Оглавление темы "Опухолевые заболевания при ВИЧ":