Содержание противоэпилептических препаратов в плазме и их эффекты варьируют довольно широко и непредсказуемо у больных, получающих стандартную дозу препарата. Поэтому использование терапевтических диапазонов плазменных концентраций препаратов может служить полезным ориентиром в начале медикаментозного лечения эпилепсии.

Терапевтические диапазоны иногда называют целевыми диапазонами, потому что у большинства больных они обеспечивают подходящие начальные параметры для назначения оптимальной дозы лекарства до того, как становится известным ответ больного на получаемую терапию. Однако у некоторых больных эпилептические припадки могут полностью контролироваться при концентрациях лекарства в плазме ниже границы терапевтического диапазона, в то время как другие требуют концентрации выше этого диапазона.

Аналогичным образом у некоторых больных возникает связанная с дозой токсичность при терапевтических и даже субтерапевтических концентрациях препарата в плазме, в то время как у других токсичность не развивается при концентрациях значительно выше терапевтического диапазона. Особенно это относится к карбамазепину. У многих больных при концентрации фенитоина выше терапевтического диапазона возникают клинические проявления интоксикации.

Содержание в плазме вальпроата натрия не имеет большого клинического значения, за исключением документирования приверженности больного к лечению. Плазменные концентрации этосуксимида несущественны, поскольку при абсансных припадках можно легко и быстро наблюдать клинический эффект.

Достоверная информация о терапевтических диапазонах концентрации в плазме новых противосудорожных препаратов (габапентина, ламотриджина, тиагабина и топирамата) отсутствуют. Эти лекарства редко используются в качестве монотерапии, и их интервалы пока неясны. Поскольку действие вигабатрина необратимо, маловероятно, что у него может быть терапевтический диапазон.

Внимание!
Знание концентрации препаратов в плазме крови помогает определить оптимальную терапию некоторыми противоэпилептическими препаратами, особенно на ранних стадиях лечения. Однако целью лечения эпилепсии является прекращение любых припадков без возникновения побочных реакций, а не просто достижение концентрации препарата в плазме в рамках терапевтического диапазона.

Измерение содержания противоэпилептического препарата в плазме

Значимость определения содержания препарата в плазме часто переоценивается. Однако в начале лечения измерение концентрации противоэпилептического препарата в плазме полезно, потому что оно позволяет:
• достичь концентрации в плазме в рамках терапевтического диапазона, когда еще неизвестно, купируются ли припадки больного (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин);
• решить, связаны ли симптомы, могущие быть побочными реакциями, с сверхтерапевтическими концентрациями препарата в плазме. Если связаны, показано уменьшение дозы (карбамазепин, этосуксимид, фенобарбитал, фенитоин, вальпроат натрия).

Определение концентрации противоэпилептического препарата в плазме во время курса терапии полезно для:
• увеличения дозы, если припадки не контролируются (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин);
• уменьшения дозы при возникновении побочных реакций, типичных для высокой концентрации препарата в плазме (карбамазепин, этосуксимид, фенобарбитал, фенитоин, вальпроат натрия);
• проверки приверженности больного лечению (все противоэпилептические препараты, концентрацию которых в плазме можно измерить);
• выявления взаимодействия между лекарствами, которое может повлиять на концентрацию противоэпилептического препарата и его эффекты, что потребует изменения его дозы (все противоэпилептические препараты, концентрацию которых в плазме можно измерить).

Определение терапевтического диапазона обычно основано на измерении равновесной межпиковой концентрации препарата в плазме в конце дозного интервала. Как правило, требуются пять периодов полувыведения при применении его в постоянной дозе для достижения равновесной межпиковой концентрации. Для мониторинга межпиковая концентрация почти всегда является предпочтительной, если ее можно легко определить.

При подозрении на преходящую интоксикацию более целесообразно измерение концентрации на высоте симптоматики. Однако измерение концентрации в любое известное время дозного интервала после того, как прошло время достижения максимальной последозовой концентрации препарата в плазме, может быть оценено при условии, что известно время введения последней дозы. Затем разумное предположение о пиковой или межпиковой концентрации может быть сделано на основании вероятного периода полувыведения лекарства у данного больного.

Если лечение необходимо прекратить или прервать, например, в случае беременности, целесообразно измерить концентрацию в плазме перед тем, как уменьшить дозу. Если после отмены препарата происходит рецидив припадков, то достижение прежней концентрации в плазме скорее всего избавит от дальнейших приступов.

Корректировка дозы противоэпилептического препарата и дальнейшее мониторирование

Поскольку многие противоэпилептические препараты обладают кинетикой первого порядка, изменение дозы приведет к пропорциональному изменению равновесной концентрации лекарства в плазме. Например, если мы хотим увеличить равновесную концентрацию лекарства в плазме на 25%, то потребуется увеличение ежедневной дозы также на 25%. Заметным исключением из противоэпилептических препаратов, имеющих кинетику первого порядка, является фенитоин.

Если на основе предполагаемой концентрации препарата в плазме осуществляется значительное изменение дозы, то имеет смысл повторно определить его концентрацию в плазме по достижении нового равновесного состояния. Для его достижения требуется по крайней мере пять периодов полувыведения лекарства.

Мониторирование фенитоина и корректировка его дозы осложняются нелинейной фармакокинетикой этого препарата. Печеночный метаболизм, с помощью которого выводится примерно 95% фенитоина, насыщается при клинически значимых концентрациях препарата в плазме. Поэтому в то время как по мере увеличения дозы метаболизм постепенно меняется от кинетики первого порядка до кинетики нулевого порядка, период полувыведения удлиняется. При увеличении дозы фенитоина на фоне его равновесной межпиковой плазменной концентрации, прирост концентрации препарата должен быть меньше ожидаемого как в случаях, когда концентрация фенитоина находится в рамках терапевтического диапазона. В то же время умеренное увеличение дозы может вызвать неожиданно большое увеличение концентрации препарата в плазме. Как правило, доза фенитоина у взрослых может быть увеличена на 100 мг, если его концентрация в плазме 30 мкмоль/л или ниже, но если концентрация в плазме достигает более высоких цифр, то можно увеличить дозу не более чем на 50 мг. Прирост концентрации в плазме фенобарбитала и этосуксимида в значительной степени демонстрирует аналогичную нелинейную зависимость от увеличения дозы препарата. С другой стороны, концентрации карбомазепина в плазме возрастают меньше, чем ожидается при увеличении дозы вследствие дозозависимой аутоиндукции метаболизма данного препарата.

Гематологический и биохимический мониторинг

Тяжелые гематологические и печеночные реакции на противоэпилептические препараты редки, но могут приводить к летальному исходу. Токсическое поражение почек развивается очень редко. К сожалению, мониторирование содержания форменных элементов крови и печеночные тесты не могут предсказать развитие этих идиосинкратических реакций, которые обычно возникают внезапно и проявляются клинически. В качестве точки отсчета можно провести исследование крови до начала лечения, но не существует консенсуса по вопросу о значимости последующего рутинного гематологического и биохимического мониторирования.

Во время лечения фермент-активирующими противосудорожными лекарствами часто наблюдаются легкие отклонения печеночных тестов, особенно повышение концентрации щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, что не обязательно требует прекращения лечения. Они почти что служат указанием на приверженность больного лечению.

Идиосинкратическая гепатотоксичность связывается с приемом карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала и вальпроата натрия. Хотя она возникает редко, но если ее вовремя не распознать и не отменить вызвавшие ее лекарства, то может наступить летальный исход.

Гипонатриемия может возникнуть при длительном приеме карбамазепина и вызвать побочные реакции и учащение судорог (для их купирования по неосторожности иногда увеличивают дозу карбамазепина).

При патологии печени все противоэпилептические препараты (кроме вигабатрина и габапентина) должны назначаться в дозах, ниже обычных, и их доза должна повышаться более плавно. При нарушениях функции почек должны быть использованы более низкие дозы вигабатрина и габапентина.

- Читать "Влияние лекарств на ребенка при приеме беременными"

1. Лекарства для лечения бессоницы
2. Лекарства для лечения нарколепсии
3. Лекарства для лечения синдрома беспокойных ног
4. Лекарства для лечения ночных страхов и снохождения (сомнобулизма)
5. Рекомендации по применению снотворных препаратов у пожилых
6. Контроль содержания противоэпилептического препарата в крови
7. Влияние лекарств на ребенка при приеме беременными
8. Влияние лекарств на ребенка при кормлении грудью