Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Механизмы активации протоонкогенов. Мутантные гены опухолевых клеток

Присутствие онкогенов в клетках различных видов имеет принципиальное значение при изучении их свойств, так как позволяет проводить эксперименты на различных модельных системах. Следует отметить, что многие онкогены впервые были открыты в составе онкогенных ретровирусов. Основные данные об их строении, функциях и роли в индукции неоплазий, были получены при анализе вирусного канцерогенеза у животных. Установлены молекулярные механизмы, в результате реализации которых нормальный клеточный ген (протоонкоген) приобретает свойства онкогена.

Известны три основных механизма активации протоонкогенов, которые обнаруживаются в опухолях человека: 1) мутации в первичной структуре протоонкогена; 2) амплификация (увеличение числа копий гена в ДНК клетки); 3) перестройка ДНК клетки, затрагивающая структуру протоонкогена.

В результате мутаций в структуре гена изменяется кодирующий белок, что отражается на его свойствах. Наиболее убедительные и многочисленные экспериментальные данные о роли специфических мутаций в активации клеточных онкогенов были получены при сравнительном анализе генов семейства RAS. У разных представителей этой группы генов мутации затрагивают 12 или 61 кодон, что проявляется заменой в белке ras (p21ras) определенных аминокислот. Подлинный белок p21ras обладает гуанозин-трифосфатазной активностью: гидролизует гуанозинтрифосфат (ГТФ) до гуанозиндифосфата (ГДФ) и свободною фосфата. Мутации Gly 12 или Gln61 приводят к резкому снижению этой активности Появление в белке p2IRAS любой аминокислоты (за исключением пролина) вместо глицина в 12-м положении придает ему трансформирующие свойства.

Белки семейства RAS, как и другие G-белки, функционируют в качестве внутриклеточных переносчиков сигналов регуляции роста от рецепторов, находящихся на клеточной поверхности, к внутриклеточным мишеням. В комплексе с ГДФ p2iras не является активным, а при ассоциации с ГТФ приобретает активную конфигурацию и стимулирует связывающиеся с ним белки. В нормальных клетках баланс между активной и пассивной формами белка RAS строго регулируется. Вследствие онкогенных мутаций "белок остается в комплексе с ГТФ, сохраняется в перманентно активной форме, нарушает нормальное происхождение сигналов, что в конечном итоге приводит к трансформации клетки.

протоонкогены

Активирующие мутации в протоонкогенах семейства RAS обнаруживаются в широком спектре опухолей человека. Доля опухолей с такими мутациями варьирует от единичных случаев при раке молочной железы и раке желудка до 95 % случаев при раке поджелудочной железы.

Специфичные изменения в структуре HARAS зарегистрированы при остром лимфобластном лейкозе (ALL). Мутации NRAS обнаружены при Т-клеточной пролиферации, хроническом миелолейкозе (CML) и остром миелобластном лейкозе (AML). Параллельные мутации двух представителей семейства этих онкогенов (KRAS и NRAS) зарегистрированы в некоторых случаях множественной миеломы.

Представленные данные несомненно свидетельствуют об участии онкогенов семейства RAS в индукции ряда неоплазий, хотя окончательно роль этих генов в происхождении определенных опухолей не выяснена.

Другим механизмом активации онкогенов является амплификация, в результате которой наблюдается аномально высокая продукция кодируемого белка в клетках.

- Читать "Известные опухолевые онкогены. Амплификация онкогенов"

Оглавление темы "Концепции развития опухолей":
1. Эритропоэз. Регуляция эритропоэза
2. Тромбоцитопоэз. Регуляция тромбопоэза
3. Лимфопоэз. Созренивание лимфоцитов в костном мозге
4. Созревание лимфоцитов в тимусе. Т-лимфоидные клетки
5. Генетическая детерминация опухолевых клеток. Механизмы активации онкогенов
6. Механизмы активации протоонкогенов. Мутантные гены опухолевых клеток
7. Известные опухолевые онкогены. Амплификация онкогенов
8. Значение протоонкогенов в развитии опухоли. Онкогены лимфомы Беркитта
9. Хромосомные транслокации и гены-онкогены. Мобильные генетические элементы
10. Концепция онкогена и нарушение репарации. Антионкогены