Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Значение протоонкогенов в развитии опухоли. Онкогены лимфомы Беркитта

В настоящее время нет точных экспериментальных доказательств того, что именно увеличение числа копий определенных протоонкогенов индуцирует появление опухоли. Наоборот, имеются значительные основания предполагать, что этот процесс имеет вторичную природу и отражает селективные преимущества одних клеток перед другими. Однако, несомненно, что в некоторых случаях амплификация онкогена коррелирует с определенным новообразованием и может служить в качестве молекулярного маркера при диагностике и определении прогноза заболевания.

Превращение протоонкогена в активированный онкоген может быть следствием структурных перестроек клеточного генома. Обмен генетического материала осуществляется как между гомологичными, так и между негомологичными хромосомами. Как правило, этот процесс представляет собой сбалансированный реципрокный механизм (т.е. взаимный равноценный обмен фрагментами генома), но возможна и потеря ДНК в одной или обоих гичках рекомбинации. В результате подобных событий структура генов (в частности, протоонкогенов), локализованных в зоне реаранжировки генома, может претерпевать драматические изменения (утрата части генетической информации, образование химерных генов, кодирующих гибридные белки, попадание в зону регуляторных элементов других генов с последующим нарушением нормальной регуляции экспрессии). Практически все упомянутые механизмы качественного изменения онкогенов в результате перестройки клеточной ДНК описаны при опухолях человека.

Наиболее ярким примером специфической активации онкогенов в результате хромосомной транслокации является образование филадельфийской хромосомы (Ph) при CML. Классическая реципрокная транслокация 9; 22 регистрируется в 95 % случаев данного лейкоза. На молекулярном уровне это выражается в переносе протоонкогена ABL на хромосому 22 в зону местонахождения гена BCR. Образуется химерный ген BCR-ABL, который в результате последующей перестройки локализуется в аномальной хромосоме Ph. Белковый продукт химерного гена представляет собой слитнуто молекулу P210BCR-ABL.

развитие опухоли

В случае Ph-познтивного ALL также наблюдается перестройка генома, в результате которой образуется химерный ген BCR-ABL, отличающийся деталями структуры от варианта, типичного для CML, что выражается в уменьшении молекулярной массы белка (pl85/!90BCR-ABL).

Лейкоциты, содержащие типичный и нетипичный химерные гены BCR-ABL, обнаруживаются также в крови некоторых клинически здоровых людей. Предполагается, что слитный ген BCR-ABL образуется на ранних стадиях трансформации клеток гематопоэтического ряда и является необходимым, но недостаточным условием для развития лейкоза. Данный признак может служить молекулярным маркером предрасположенности к развитию гематобластозов.

Другим ярким примером специфической генной транслокации является лимфома Беркитта (BL). В случае эндемической формы BL опухолевые клетки содержат ДНК вируса Эпштейна-Барр (EBV). При спорадических формах этого заболевания вирусный геном выявляется в 25 % случаев, хотя 75 % больных серопоз.пивны по EBV. Хромосомные перестройки в основном являются реципрокными трапелокациями между хромосомами 8 и 14, но примерно в 10 % случаев наблюдаются альтернативные транслокации - 2;8 или 8;22. На генном уровне указанные изменения в ДНК клеток выражаются'в перемещении протоонкогена МУС, локализованного на хромосоме 8, в область генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов, легкие цепи и у-легкие цепи на 14-й, 2-й и 22-й хромосомах соответственно. В большинстве исследованных случаев основной транслокации (8; 14) происходят изменения гена МУС, не затрагивающие его кодирующую область; утрачиваются или нарушаются регуляторные структуры гена. Экспрессия функционального белка МУC является обязательным признаком клеток BL.

При «альтернативных» транслокациях (2;8, 8;22) протоонкоген MУС сохраняет свое местонахождение на хромосоме 8, но происходит перенос участка генов иммуноглобулинов с хромосом 2 и 22 в область гена МYС. Взаимное расположение перемещенных генов может иметь как одинаковую («голова -хвост»), так и обратную («голова -- голова») ориентацию. Трансформирующий потенциал онкогена МУС реализуется как следствие различных молекулярных механизмов, но решающим общим признаком всех лимфом подобного типа является ассоциация локусов протоонкогена MYС и генов цепей иммуноглобулинов в составе одной хромосомы. Предполагается, что транслокация происходит в период дифференцировки, сопровождаемой реаранжировкой генов иммуноглобулинов.

- Читать "Хромосомные транслокации и гены-онкогены. Мобильные генетические элементы"

Оглавление темы "Концепции развития опухолей":
1. Эритропоэз. Регуляция эритропоэза
2. Тромбоцитопоэз. Регуляция тромбопоэза
3. Лимфопоэз. Созренивание лимфоцитов в костном мозге
4. Созревание лимфоцитов в тимусе. Т-лимфоидные клетки
5. Генетическая детерминация опухолевых клеток. Механизмы активации онкогенов
6. Механизмы активации протоонкогенов. Мутантные гены опухолевых клеток
7. Известные опухолевые онкогены. Амплификация онкогенов
8. Значение протоонкогенов в развитии опухоли. Онкогены лимфомы Беркитта
9. Хромосомные транслокации и гены-онкогены. Мобильные генетические элементы
10. Концепция онкогена и нарушение репарации. Антионкогены