Концепция онкогена, т.е. дискретного носителя генетической информации, который при определенных условиях способен вызывать трансформацию нормальной клетки, впервые в истории онкологии позволила объединить основные направления исследований канцерогенеза. Практически все канцерогенные факторы (химические, физические, наследственные и т.д.) в конечном итоге приводят к повреждению онкогенов (онкогенных генетических детерминант) и их функций.
Нарушения в структуре генов могут происходить без видимых воздействий.

Антионкогенами (или генами - супрессорами опухолевого роста) называются гены, кодирующие ключевые регулярные белки, потеря которых влечет за собой нарушение контроля клеточной пролиферации. Большая часть идентифицированных антионкогенов в нормальных клетках является регуляторами (факторами) процесса транскрипции клеточных генов, предположительно действуя в пользу усиления программ дифференцировки клеток, в противовес программам пролиферации. Белки, кодируемые группой генов-супрессов (р53, RB, WAFI(p2I), р15, р16 и др.) принимают непосредственное участие в процессе деления клеток, контролируя их вступление в ту или иную фазу клеточного цикла. Утрата активности таких генов в конечном счете провоцирует нерегулируемую пролиферацию клеток.

Таким образом, наряду с активацией онкогенов, нарушения работы генов-супрессоров опухоли являются решающими в инициации туморогенных процессов, влияя на прохождение клеточного цикла, регулируя дифференцировку и программированную гибель клеток, т.е. естественный процесс их отмирания, так называемый апоптоз. Если большинство измененных протоонкогенов с генетической точки зрения действует как доминантные факторы, то гены-супрессоры опухолевого роста действуют обычно рецессивно.

Структурные и функциональные изменения в онкосупрессорах, как и в онкогенах, могут быть следствием точечных мутаций в кодирующих и регуляторных областях гена, вставок или делений, вызывающих нарушения процесса считывания белков, изменение их конфигурации или модулями белковой экспрессии (образования продукта при клеточных синтезах). Потеря функций антионкогенов в опухолевых клетках происходит, как правило, в результате инактивации обоих аллелей. Но из этого правила есть исключения: например, для р53 показано существование мутаций, обладающих доминантными свойствами. Герминальные (наследуемые) рецессивные мутации одного из двух аллелей антионкогена могут быть основой наследственной предрасположенности к заболеванию раком.

В экспериментальных исследованиях установлено, что инактивация антионкогена в результате одновременных нарушений в соответствующих локусах парных хромосом (мутации в одном и делеции в другом) может быть устранена внесением аллеля дикого типа (т.е. структурно неизмененного, интактного), что является основой для научных разработок в области генной терапии опухолей.

Помимоутраты функции гена в результате мутации или делеций инактивация гена-супрессора может происходить вследствие гиперметилирования последовательности ДНК, кодирующей данный ген. Это характерный способ инактивации некоторых генов, относящихся к группе ингибиторов киназ, регулирующих последовательность и скорость прохождения фаз клеточного цикла, например р16 и р15.

В настоящее время поиски генов-супрессоров опухолевого роста ведутся чрезвычайно широко. В опухолях различных типов были идентифицированы специфические делеции некоторых хромосомных регионов. Отношение таких делеций к развитию опухоли часто обозначают термином «функциональная утрата гена-супрессора опухолевого роста». Для идентификации хромосомных участков, претендующих на роль потенциальных ангионкогенов, широко используется скрининг микроделеций. Делецию одного из гетерозиготных аллелей можно констатировать при сравнительном анализе продуктов PCR (polymerase chain reaction) или RELP (restriction fragment lenght polymorfism) нормальной и опухолевой ДНК при электрофоретическом разделении. Потеря гетерозиготности (loss of heterozigosity - LOH) расценивается как утрата одного из двух аллелей в опухолевой ДНК при сравнении с ДНК нормальной соматической клетки.

- Вернуться в раздел "онкология"