Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Виды антионкогенов. Гены-супрессоры - ген p53

В настоящее время известно немногим более десяти антионкогенов. Нарушения же в антионкогенах встречаются примерно в 90 % опухолей человека. При каждой конкретной опухоли спектр генетических изменений носит индивидуальный характер, но тем не менее наблюдаются определенные закономерности в нарушениях отдельных генов или их кластеров, которые дают основание связывать их с развитием или характером прогрессии той или иной патологии. Одним из обязательных условий опухолевого роста является нарушение процесса регуляции деления клеток. Следует подчеркнуть, что изменения в сложной цепи контроля клеточного цикла, опосредованные участием того или иного онкосупрессора, могут происходить на разных этапах цикла и ассоциироваться с развитием различных гистологических типов опухолей.

В данной статье рассмотрены наиболее известные в настоящее время гены-супрессоры опухолевого роста, возможные механизмы их действия и участие в пролиферативных процессах.

Ген р53 является одним из наиболее изученных представителей группы генов-супрессоров, которым в настоящее время отводится важная роль в индукции и прогрессии опухолевого роста. Мультипотентный ген р53 участвует в ряде важнейших процессов жизнедеятельности клетки. Он локализован на 17 хромосоме (17р13) и кодирует фактор транскрипции, который обеспечивает продукцию и функционирование белков, контролирующих клеточное деление. В белке р53 можно выделить три участка: N-концевой участок, содержащий домен'транскрипционной активации, центральный участок, содержащий специфичный ДНК-связывающий домен, и С-коицевой участок, содержащий мультифункциональный домен №.

В ходе роста и деления нормальных клеток постоянно происходит накопление нарушений первичной структуры ДНК в результате естественного мутагенеза или ошибок в процессе ее удвоения (репликации ДНК). Специальная система для их устранения, включающая цепь репаративных белков, работает в определенных фазах клеточного цикла Индукция р53 вызывает задержку клеточного цикла'с последующей репарацией повреждений или естественную гибель клеток, препятствуя, таким образом, нарушению целостности генома и приобретению опухолевого фенотипа.

антионкогены

Белок р53 контролирует правильность прохождения клеточного цикла в ряде контрольных точек. Более изучен путь, ведущий к задержке клеточного цикла в фазе G1, где одна из центральных ролей принадлежит гену WAF1 (р21). Ген р53 активирует транскрипцию белка р21, являющегося одним из ингибиторов комплексов циклинозависимых киназ (CDK) - регуляторов прохождения клеточного цикла. При этом р53 не только вовлечен в регуляцию фазы G1, но также принимает участие в регуляции фазы G2 и непосредственно митоза. В ответ на нарушения процесса удвоения ДНК в контрольной точке вхождения в G2 фазу или в ответ на нарушения образования митотического веретена в митотичес-кой точке контроля происходит индукция р53 [19].

Кроме того, сам р53 регулирует репарацию и репликацию ДНК, непосредственно связываясь с рядом белков, принимающих участие в этих процессах. Точный путь, связывающий повреждения ДНК и активацию р53, неизвестен. Предполагается, что он включает продукты гена-супpecсopa BRCAI (breast cancer associated gene 1), а также белок ATM (ataxia telangiectasia gene), «узнающий» повреждения в ДНК и активирующий р53.

Другим следствием активации р53 является естественная, программированная гибель клеток, или апоптоз. Ген р53 может обусловливать апоптоз, связанный или не связанный с активацией транскрипции генов-мишеней. В первом случае р53 активирует транскрипцию гена ВАХ и аналогичных ему'генов, которые ингибируют белки, оказывающие антиапоптотическое действие (например, онкоген BCL-2). Кроме того, р53 активирует транскрипцию гена MDM2, продукт которого, связываясь с белком р53, ингибирует его способность активировать транскрипцию других генов-мишеней, обеспечивая таким образом негативную саморегуляцию. Показано, что индукция р53 вызывает задержку клеточного цикла в G1 или апоптоз в зависимости от ряда факторов, наиболее важными из которых являются тип клеток, концентрация ростовых факторов, уровень экспрессии генов-супрессоров RB. ARF и(и:п.) фактора транскрипции E2F, экспрессия ряда вирусных белков и т.д..

Инактивация р53 дает клеткам большие селективные преимущества в пролиферации. Нарушение функции р53 в результате точечных мутаций, делеций, образования'комплекса с другим клеточным регулятором или изменения внутриклеточной локализации приводят к утрате супрессивных свойств и стимулирует опухолевый процесс. При исследовании опухолей различного гистогенеза обнаружено, что в большом проценте случаев инактивиро-ваны оба аллеля р53 - один в результате точечных мутаций, другой - вследствие делеций.

- Читать "Мутации гена р53. Гены RB и его функции"

Оглавление темы "Онкогены и антионкогены":
1. Виды антионкогенов. Гены-супрессоры - ген p53
2. Мутации гена р53. Гены RB и его функции
3. Свойства гена RB. Ингибиторы циклинозависимых киназ
4. Семейство CDK INK4. Функция генов р15, р18 и р19
5. Ген WT1. Функции гена WT1
6. Ген NF1. Гены р73 и p53
7. Клеточная смерть. Апоптоз
8. Антиген CD95. Участие CD95 в апоптозе
9. Регуляция апоптоза. Онкогены и протоонкогены участвующие в апоптозе
10. Функция белка BCL-2. Участие белка BCL-2 в апоптозе