Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Ген WT1. Функции гена WT1

Ген WT1 (Wilm’s tumor suppressor gene). WT1 был клонирован в 1990 г. при изучении дифференцировки клеток урогенитального ряда и является классическим примером гена-супрессора в развитии нефробластом у детей (опухоль Вилмса) и при трансформации фибробластов, стимулированной другими онкогенами. Он кодирует фактор транскрипции, который связывается с GC-богатыми последовательностями ДНК, подобно белку Egrl. В некоторых случаях эти белки могут выступать как конкуренты за определенные участки связывания с ДНК.

Ген EGR1 (встречается как NFGJ-A) принадлежит к группе так называемых генов раннего ответа и активируется в ответ на стимулы, индуцирующие клеточную пролиферацию. В бипотенциальных культурах клеток -предшественников миелоидного ряда он напрямую регулирует дифференцировку моноцитов в отличие от гранулоцитов. Исследования суперэкспрессии и эксперименты по введению антисмысловых последовательностей EGR1 позволили окончательно определить его как индуктор дифференцировки моноцитов. Данные о «нокауте», т.е. прямом выключении этого гена, свидетельствуют о возможности компенсации его функций другими генами семейства EGR или частично геном WT1.

Механизм действия WT1 в провокации роста клеток миелоидного ряда не до конца ясен. Одним из возможных кандидатов в мишени его действия считается онкоген MYB, промотор которого содержит участок связывания с белком Egrl. В эксперименте in vitro белок WTI может связываться с этим участком и репрессировать действие промотора MYВ.

Поскольку усиление экспрессии MYB резко снижает дифференцировку миелоидных клеток, а их обработка «антисмысловыми» олигонуклеотидами, блокирующими ген MYB, останавливает пролиферацию, есть основание полагать, что WT1 может действовать на рост миелоцитов опосредованно, через MYB.

ген WT1

Существует много данных о наличии мутаций, инактивирующих ген WT1 и ассоциированных с опухолевым ростом. Точечные мутации в участке, кодирующем домен связывания с ДНК, обнаружены и'в 15 % случаев AML.

Парадоксальность в функционировании WT1 в клетках гематопоэтнческого ряда заключается в том, что он может действовать как онкоген и как антионкоген. В некоторых модельных системах продукт гена репрессирует транскрипцию, ингибирует рост клеток и участвует в апоптозе. Однако в дальнейшем была обнаружена высокая экспрессия WT1 дикого типа в некоторых активно пролиферирующих линиях клеток мезотелия и при лейкозах.

Продукт данного гена экспрессируется в нормальных клетках костного мозга, преимущественно в CD34+ предшественниках. Наибольший уровень WT1 обнаруживается в CD34+/CD33-/lin-, которые скорее всего относятся к группе очень ранних предшественников. В предшественниках CD33+, представляющих собой более позднюю стадию дифференцировки, наблюдается 100-кратное снижение экспрессии этого белка.

В то время как WT1 обнаруживается в клетках костного мозга нормальных индивидуумов, экспрессия белка в периферической крови считается отчетливым фактором патологии и свидетельствует о присутствии бластных клеток. Исследования WTJ 'при помощи обратной PGR может обнаружить минимальное количество бластных клеток у пациентов с острым лейкозом, что может служить более чувствительным тестом, чем определение продукта слитных генов, таких как PMLIRAR, наблюдаемых при остром промиелоцитарном лейкозе (APL). Экспрессия WTI мРНК определяется более чем в 80 % случаев острого миелоидного лейкоза. При этом существует негативная корреляция между экспрессией гена и прогнозом данного заболевания.

- Читать "Ген NF1. Гены р73 и p53"

Оглавление темы "Онкогены и антионкогены":
1. Виды антионкогенов. Гены-супрессоры - ген p53
2. Мутации гена р53. Гены RB и его функции
3. Свойства гена RB. Ингибиторы циклинозависимых киназ
4. Семейство CDK INK4. Функция генов р15, р18 и р19
5. Ген WT1. Функции гена WT1
6. Ген NF1. Гены р73 и p53
7. Клеточная смерть. Апоптоз
8. Антиген CD95. Участие CD95 в апоптозе
9. Регуляция апоптоза. Онкогены и протоонкогены участвующие в апоптозе
10. Функция белка BCL-2. Участие белка BCL-2 в апоптозе