Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Клиническое применение гемоцитокинов. Использование миелоцитокинов

Адаптация (привыкание) клеток к токсическим агентам - это процесс, охватывающий большое количество клеток и характеризующий практически всю клеточную популяцию. В основе адаптации часто лежит изменение активности гена, экспрессия которого обусловливает ЛУ. Связанная с адаптацией клеток ЛУ может исчезать сравнительно быстро, хотя, по данным некоторых авторов, может персистировать в популяции несколько недель. Возрастание ЛУ к определенному препарату (например, винбластину) не обязательно связано с воздействием на клетки именно этого препарата.
Описано, например, значительное повышение числа резистентных к винбластину клеток под влиянием рентгеновского облучения культур клеток.

Таким образом, в зависимости от генетических механизмов, лежащих в основе развития ЛУ, темп развития резистентности у больного и продолжительность сохранения резистентности могут значительно различаться.
Ниже рассмотрены отдельные механизмы (типы) ЛУ, наблюдаемые в клетках злокачественных новообразований в целом и при гемобластозах в частности.

токсические агенты клеток

Снижение накопления препарата внутри клетки

Подавляющее большинство химиотерапевтических препаратов проникает в клетку через ее наружную (плазматическую) мембрану путем диффузии, т.е. по градиенту концентрации. Снижение их количества в клетке может быть результатом как изменения проникновения лекарственных препаратов через клеточную мембрану, так и ускорения выведения их из клетки. Однако на практике исследователь сталкивается в основном со вторым механизмом.

Ускоренный выброс веществ, поступивших в клетку, связан с функционированием белков-транспортеров, к которым принадлежат Р-гликопротеин и белок MRP, обусловливающие множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток.

Множественная ЛУ, вызванная Р-гликопротенном (Pgp-МЛУ). С Р-гликопротеином (Pgp) связана резистентность к антрациклинам, винка-алкалоидам, подофиллотоксинам, таксанам и др. рцp — крупный трансмембранный белок с молекулярной массой около 170 кД, молекула которого, очевидно, 12 раз пересекает плазматическую мембрану клетки. Строение молекулы Pgp позволяет предполагать, что белок образует канал и имеет участки, связывающие АТФ, т.е. функционирование белка требует энергии.

Еще одним свидетельством в пользу этой гипотезы являются данные, показывающие, что лекарства связываются с белком, чья молекулярная масса (170 кД) соответствует молекулярной массе Pgp. Обнаружено также, что меченые препараты, например винбластин, и флюоресцентные красители, которые также связываются с Pgp, гораздо быстрее выводятся из гиперэкспрессирующих Pgp резистентных клеток. Pgp выводит из клеток многие химиотерапевтические препараты, такие как доксорубицин, даунорубицин, винбластин, винкристин, актиномицин D, этопозид, колхицин, а также многие флюоресцентные красители. Полагают, что участки связывания разных препаратов на молекуле белка различаются. Pgp кодируется геном MDRL расположенным у человека на хромосоме 7.

- Вернуться в раздел "онкология"

Оглавление темы "Лекарственная устойчивость опухолей":
1. Действие противоопухолевых препаратов на СD95-лиганд. Болезни влияющие на апоптоз
2. Болезни связанные с нарушением апоптоза. Антиген CD95
3. CD95 антиген бластных клеток. Лекарственная устойчивость гемобластозов
4. Механизмы лекарственной устойчивости гемобластозов. Оценка лекарственной устойчивости
5. Исследование лекарственной устойчивости. Генетические механизмы лекарственной устойчивости
6. Адаптация клеток к токсическим агентам. Снижение накопления препарата внутри клетки