Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Цитокины ингибирующие гемопоэз. Фактор некроза опухоли

Фактор некроза опухоли а (ФИОа) представляет собой полипептид с молекулярной массой около 17 kD, кодируемый геном, расположенным на хромосоме 6. Он синтезируется многими клетками, включая Т- и В-лимфоциты, а также макрофагами. Биологическое действие ФНОа во многом сходно с таковым ИЛ-1. В частности, он вызывает экспрессию некоторых генов, кодирующих цитокины, активно участвующие в процессах гемопоэза.

Прямое действие ФНОа на клетки предшественники гемопоэза заключается в торможении их пролиферации, особенно в комбинации с у-интерфероном. В культуре клеток - предшественников гранулоцитов этот цитокин ингибирует рост гранулоцитарно-макрофагальных колоний. В то же время он повышает экспрессию генов Г-КСФ и ГМ-КСФ в клетках стромы. Таким образом, суммарное действие ФНОа in vivo, как правило, не приводит к лейкопении.

ФНОа не повышает экспрессию гена эритропоэтина, что при его миелосупрессивном действии объясняет анемизацию у больных с высоким содержанием данного цитокина (хроническое воспаление). Разнонаправленный эффект ФНОа наблюдается и в отношении роста эндотелия. В клеточной культуре этот цитокин тормозит рост эндотелиальных клеток, но вызывает стимуляцию ангиогенеза in vivo.

Трансформирующий фактор роста (ТФР/3) представляет собой полипептидный гомодимер с молекулярной массой около 25 кД. Он синтезируется многими типами клеток, включая Т-лимфоциты и макрофаги. Данный цитокин вызывает повышение продукции ингибиторов циклинзависимой киназы, что приводит к торможению процессов пролиферации во многих клетках, включая предшественники гемопоэза. ТФР также вызывает торможение активации моноцитов и Т-клеток памяти.

фактор некроза опухоли

Макрофагальный воспалительный протеин 1а (МВП) это полипептид с молекулярной массой около 10 кД, синтезируемый моноцитами, лимфоцитами и клетками стромы в ответ на воздействие эндотоксина. Он повышает хемотаксис Г-лимфоцитов и моноцитов, а также ингибирует пролиферацию клеток-предшественников гемопоэза. По мнению некоторых авторов, как тормозящий гемоцитокин он играет ключевую роль в цитокиновой сети, определяющей регуляцию кроветворения. Тормозящее действие на пролиферацию клеток - предшественников гемопоэза оказывают также интерфероны.

В последние годы были реализованы возможное гн модификации молекул уже известных гемоцитокинов. Практически это достигается путем замены отдельных аминокислот в цепочке природного полипептида или перемены мест отдельных ее участков. Измененные полипептиды в последующем испытываются на предмет сохранения физиологических свойств.

Некоторые замены ухудшают гемостимулирующий эффект, но другие могут его усиливать. Рассматривая миллионы полученных вариантов, можно определить ключевые участки молекулы отвечающие за связывание с рецептором клеток-предшесгвенников гемопоэза. и, изменяя эти участки, активировать рецепторное взаимодействие.

В настоящее время многообещающие результаты получены при модифицировании молекулы ИЛ-3. Изменение ее аминокислотной последовательности на ключевых участках позволило увеличить число точек связывания с рецептором у молекулы модифицированного цитокина, что в 10 раз повысило ее гемостимулирующую активность.

Перспективным направлением считается также создание химерических молекул, включающих активные участки нескольких цитокинов. Эти молекулы могут одновременно стимулировать рецепторы нескольких цитокинов, что определяет болee выраженное клиническое действие. Стимулирующее действие на гемопоэз химерических молекул, представленных участками модифицированного ИЛ-3 и ГМ-КСФ (SC-70935), а также участками лиганда рецептора Flt3 и Г-КСФ (прогенипоэтин), оказалось большим, чем у комбинации цитокинов, входящих в состав этих химерических молекул. Применение другой химерической молекулы, сочетающей участки тромбопоэтина и ИЛ-3 (промегапоэтин), значительно снижало выраженность тромбоцитопении у экспериментальных животных, получивших радиотерапию.

- Читать далее "Клиническое применение гемоцитокинов. Использование миелоцитокинов"

Оглавление темы "Опухолевые цитокины":
1. Антиген Pgp опухолей. Pgp-лекарственная устойчивость
2. Миелодиспластические синдромы. Влияние Pgp на устойчивость к лечению опухоли
3. Изменения апоптоза при лекарственной устойчивости опухолей. Влияние апоптоза на химиотерапию
4. Гемопоэтические факторы роста. Гемоцитокины
5. Синергидное и опосредованное воздействие факторов гемопоэза. Разновидности гемопоэтических факторов
6. Интерлейкины. Функции интерлейкина-2, интерлейкина-3, ИЛ-4
7. Колониестимулирующие факторы. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - Г-КСФ
8. Макрофагальный колониестимулирующий фактор. Эритропоэтин и тромбопоэтин
9. Цитокины ингибирующие гемопоэз. Фактор некроза опухоли
10. Клиническое применение гемоцитокинов. Использование миелоцитокинов