Опиоидные рецепторы. Взаимодействие лиганда с рецепторами

Современный этап в изучении молекулярного механизма действия опиоидов начался в 1973 г. после идентификации специфических рецепторов морфина и его структурных аналогов (Pert, Snyder, 1973; Simon et al., 1973; Terenius. 1973). Предположение о существовании таких рецепторов высказывалось и ранее, например в публикациях Бекета и Кейзи (Beckett, Casey, 1953) и Мартина (Martin, 1967), но до 1973 г. основное внимание исследователи уделяли не рецепторзависимым процессам на уровне плазматической мембраны, а влиянию опиоидов на синтез макромолекул. Эта глава посвящена главным образом рассмотрению молекулярных процессов, происходящих в плазматической мембране и в цитоплазме вблизи нее непосредственно вслед за связыванием опиоидного лиганда с мембранным рецептором. Такое направление является сейчас основным в изучении событий, индуцируемых связыванием лигандов с опиоидными рецепторами. В главе будут освещены также некоторые альтернативные подходы к проблеме.

В настоящее время в биохимии и фармакологии термин "рецептор" обозначает макромолекулярный комплекс, способный избирательно связывать биологически активное вещество и инициировать специфический ответ клетки. Концентрация рецепторов очень мала. Очевидно поэтому, что само по себе лиганд-рецепторное взаимодействие не может обеспечить адекватный ответ клетки, и, следовательно, должны существовать механизмы усиления сигнала. Экспериментальная проработка этого предположения привела к концепции "вторичных мессенджеров", или ''вторичных посредников" (Robinson et al.. 1971). "Вторичные мессенджеры" -- это, согласно первоначальному определению, вещества, синтезирующиеся (или мобилизуемые из депо) в ответ на образование комплекса рецептора с лигандом ("первичным мессепд жером") и регулирующие активность ферментных систем, обеспечивающих специфический ответ клетки. Образование одного лиганд-рецепторного комплекса приводит к накоплению многих молекул вторичного месенджера, что ведет к усилению сигнала.
На последующих этапах обработки сигнала может происходить его дальнейшее усиление по сходному мечханизму (Ткачук, 1983)

лиганд и рецептор

Известно несколько веществ, претендующих на роль вторичных мессенджеров (Lichtstein, Rodbard, 1987): циклический 3',5-аденозинмонофосфат (сАМР), циклический 3', 5'-гуанозинмонофос фат (cGMP), внутриклеточный свободный Ca2+, продукты обмена фосфоинозитидов, в частности инозитолтрифосфаты и диацилглицерол. Связывание агониста с рецептором приводит к активации фермента (или ферментной системы), катализирующей синтез одного или более вторичных мессенджеров или, как это происходит с Са2+, освобождение их из внутриклеточных депо, вход в клетку извне через рецепторзависимые каналы или ингибирование экскреции и накопления во внутриклеточных депо (Audesirk et al., 1990). Концентрация вторичных мессенджеров является важнейшим параметром, контролирующим активность протеинкиназ -ферментов, способных активировать различные белки путем модификации определенных аминокислотных остатков. Специфическая активация некоторого набора белков приводит к физиологическому ответу клетки. На каждом этапе описанного каскада происходит усиление сигнала за счет увеличения числа молекул, участвующих в ответе, поскольку активация одной молекулы фермента обусловливает превращение многих молекул субстрата.

В описанной схеме рецептор играет роль структуры, обеспечивающей узнавание биологически активного вещества клеткой и активацию ферментов, катализирующих синтез вторичных мессенджеров. Во многих случаях в такой активации участвуют GTP-связывающие белки (так называемые G-белки) (Miller, 1988), роль которых будет несколько подробнее освещена ниже. Показано, что непосредственным следствием образования лиганд-рецепторного комплекса может быть также изменение проницаемости рецепторзависимых мембранных ионных каналов, представляющих собой сложно организованные макромолекулярные комплексы, включающие белки, пронизывающие клеточную мембрану насквозь. Активация рецептора может приводить к изменению конформации этих встроенных в мембрану белков, причем передача сигнала от рецептора к каналу также в ряде случаев опосредуется G-белками.

- Читать далее "Мессенджеры опиоидных рецепторов. Посредники воздействия опиатов"

Оглавление темы "Влияние опиатов на организм":
1. Фармакокинетика морфина в организме. Метаболизм морфина в организме собак
2. Фармакокинетика опиоидных пептидов. Метаболизм опиатов в организме
3. Опиоитная активность пептидов. Кинетика опиатов в организме
4. Скорость анальгезии опиатов. Влияние ионов металла на анальгезию опиатов
5. Усиление анальгезии солями опиатов. Порог болевой чувствительности под действием морфина
6. Опиоидные рецепторы. Взаимодействие лиганда с рецепторами
7. Мессенджеры опиоидных рецепторов. Посредники воздействия опиатов
8. Роль аденилатциклаза в действии опиатов. Молекулярное воздействие опиоидов
9. Влияние возраста на эффективность опиатов. Хроническое введение опиоидов
10. Влияние опиатов на синтез белков. Токсичность опиоидов для головного мозга
Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.