Известно, что если рецептор находится в функциональной связи с G-белком, то его аффинность по отношению к агонистам меняется в присутствии GTP или его стабильных аналогов, что действительно наблюдается в опытах по изучению связывания меченых лигандов с опиоидными рецепторами (Blume et al., 1980; Childers, Snyder. 19S0; Szues et al., 1985; Paterson et al., 1985; Allgaier et al., 1989). Связывание х-агонистов менее чувствительно к присутствию нуклеотидов, чем связывание u- и сигма-агонистов.

Приведенные выше данные в совокупности свидетельствуют о том, что молекулярный механизм действия опиоидных агонистов может заключаться в ингибировании аденилатциклазы, ассоциированный с опиоидными рецепторами через чувствительный к пертуссис-токсину ГТФ-связывающий белок. х-Лиганды - менее эффективные ингибиторы фермента, чем мю- и дельта-лиганды. Есть данные, что 6-агонисты эффективнее u-агонистов (Milligan et il. 1987). Эти отличия могут быть обусловлены разной степенью сопряженности рецепторов разных типов с циклазой или другими причинами.

Аденилатциклаза вовлечена и в ответ клетки-мишени на хроническую аппликацию опиоидов. Так, длительная экспозиция клеток NC 108-15 в присутствии опиатов сопровождается постепенным возвращением концентрации сАМР к контрольному уровню что рассматривается как проявление толерантности на клеточном уровне), а при внезапном удалении опиоидов из среды инкубации наблюдается превышение контрольных значений концентрации сАМР, рассматриваемое как модель зависимости или синдрома отмены (Sharma et al., 1975; Traber et al., 1975). Эти эффекты оказалось не просто воспроизвести при работе с препаратами, полученными из мозга (Lolrens et al., 1978; Rosenfeld et al., 1979; Collier, 1980; Kuriyama, 1982), что, вероятно, объясняется гетерогенностью материала.

Действительно, при изучении влияния опиоидов на электрическую активность отдельных нейронов было показано, что активность некоторых клеток при локальной аппликации этих веществ усиливается, активность других угнетается, а ряд клеток не реагирует на опиоиды (Satoh et al., 1976; Daftiy et al., 1979). Таким образом, хронические изменения активности аденилатциклазы в одних клетках могут уравновешиваться противоположно направленными изменениями в других или оказываются незамеченными, если клетки, отвечающие на опиоиды, составляют меньшую часть популчции. Может иметь значение и гетерогенность опиоидных рецепторов в мозге, если допустить, что хронические изменения, индуцируемые агонистами разных рецепторов, различны.

Наконец, вполне возможно, что молекулярный механизм действия опиоидов не всегда включает модуляцию активности аденилатциклазы. При работе с зонами мозга, содержащими рецепторы одного класса, локализованные па однотипных клетках, были обнаружены изменения, в общем схожие с теми, которые были выявлены в опытах на клетках NG 108-15 (Clark et al., 1986; Duman et al., 1988). Особенно убедительные данные были получены при изучении специфической зоны мозга крысы - locus coeruleus, содержащей почти исключительно норадренергические нейроны, экспрессирующие u-рецеиторы (Quirion et al., 1983). После 5-дневного введения морфина базальпая активность аденилатциклазы, а также стимуляция активности в присутствии ГТФ или формсколина в locus coeruleus возрастали на 30-35%.

В это время в поведенческих и электрофизиологических тестах наблюдались выраженные признаки толерантности и зависимости. Хроническое введение морфина приводило также к усилению индуцированного пертуссис-токсином АДФ-рибозилирования Gi- и Go-белков (Nestler et al., 1988) и повышению активности сАМР-зависимых протеинкиназ (Nestler et al., 1988). Интересно, что при этом не наблюдалось развития толерантности к способности морфина ингибировать аденилатциклазу, из чего следует, что толерантность по отношению к другим эффектам опиоидов не связана с нарушением способности опиоидов подавлять базальную активность фермента. Скорее в морфинизированных животных опиоиды ингибируют активированную по сравнению с нормой циклазную систему. Следует, однако, признать, что механизм стойкого повышения активности аденилатциклазы в locus coeruleus при хроническом введении морфина неизвестен.

- Читать далее "Влияние возраста на эффективность опиатов. Хроническое введение опиоидов"