Адгезионные взаимодействия циркулирующих опухолевых клеток с клетками микроваскулярного эндотелия являются необходимой стадией процесса метастазирования. Прочное прикрепление опухолевых клеток к эндотелиальной выстилке сосуда осуществляется посредством молекул межклеточной адгезии, относящихся к семействам интегринов, иммуноглобулинов и селектинов. Рассмотрим главные характеристики этих молекул.

Интегрины. Хотя подавляющее большинство интегриновых рецепторов участвует в формировании контактов клеток с внеклеточным матриксом, некоторые интегрины осуществляют межклеточные контакты. К ним относятся лейкоцитарные интегрины LFA-1 и Мас-1, а также интегрин a4b1, для которых лигандами служат молекулы адгезии другого семейства — иммуноглобулинов.

Иммуноглобулины. Это семейство трансмембранных гликопротеинов, у которых внеклеточный домен содержит несколько иммуноглобулиноподобных доменов. Семейство включает молекулы кальцийнезависимой межклеточной адгезии: ICAM-1(CD54), ICAM-2, VCAM-1(INCAM-llO), PECAM-1(CD31) и др. Все эти молекулы адгезии экспрессируются на клетках сосудистого эндотелия. Кроме того, ICAM-1, ICAM-2 и РЕСАМ-1 экспрессируются на разных типах лейкоцитов, РЕСАМ-1 — на тромбоцитах, а VCAM-1 — на макрофагах и стромальных клетках костного мозга.

Лигандами для ICAM-1 и ICAM-2 служат лейкоцитарные интегрины LFA-1 (для ICAM-1 и ICAM-2) и Мас-1 (для ICAM-1). Лигандом для VCAM-1 является интегрин a4b1, а для РЕСАМ-1 лигандом служит одноименная молекула.

Для экспрессии ICAM-1 и VCAM-1 необходима активация клеток цитокинами, ICAM-2 и РЕСАМ-1 экспрессируются клетками конститутивно.

Селектины. Это семейство трансмембранных молекул, внеклеточный домен которых содержит лектиноподобную часть. Наличие последней позволяет селектинам «распознавать» нейраминидазочувствительные углеводы на поверхности других клеток и связываться с ними, осуществляя кальций-зависимую межклеточную адгезию. Семейство включает: Е-селектин (ELAM-1, LECAM-2), b-селектин (GMP140, CD62, LECAM-3) и L-селектин (LAM-1, LECAM-1).

Эти молекулы адгезии экспрессируются на сосудистом эндотелии (Е- и и-селектины), лейкоцитах (L-селектин) и тромбоцитах (b-селектин).

Экспрессия Е- и b-селектинов нуждается в активации клеток, L-селектин экспрессируется клетками конститутивно.
В нормальных условиях главной функцией лейкоцитарных интегринов, иммуноглобулинов и селектинов является адгезия лейкоцитов к эндотелиальной выстилке сосудов при воспалении: прикрепление лейкоцитов является необходимой предпосылкой их дальнейшей экстравазации и миграции в очаг воспаления. Некоторые из этих молекул адгезии (LFA-1, ICAM-1) участвуют также в контактных взаимодействиях клеток при иммунных реакциях, например цитотоксических Т-лимфоцитов с клетками-мишенями.

Экспрессия молекул межклеточной адгезии ICAM-1, VCAM-1, Е- и b-селектинов в активированных клетках сосудистого эндотелия способствует прикреплению к нему циркулирующих опухолевых клеток. Некоторые из молекул (LFA-1, a4b1, ICAM-1, РЕСАМ-1) могут также экспрессироваться и в самих опухолевых клетках, способствуя их прикреплению к эндотелиальной выстилке сосудов. Эндотелиальные ICAM-1, VCAM-1 или РЕСАМ-1, связываясь соответственно с интегринами LFA-1, a4b1 или с одноименной молекулой РЕСАМ-1 на поверхности циркулирующих опухолевых клеток, обеспечивают их прочное прикрепление к эндотелию.

Связывание эндотелиальных Е- и b-селектинов с углеводными лигандами опухолевых клеток обусловливает их весьма слабое сцепление с эндотелием, что, однако, является необходимой начальной фазой адгезии, предваряющей формирование затем более прочного контакта.

Экспрессия различных молекул адгезии регулируется уровнем внутриклеточного кальция, действием цитокинов, ростовых факторов или гормонов.

Во второй стадии на смену селектиновым приходят гораздо более прочные интегриновые контакты: активированный эндотелий экспрессирует VCAM-1 и ICAM-1, которые связываются со своими интегриновыми рецепторами на поверхности опухолевых клеток. После этого следует ретракция эндотелиоцитов. Ее вызывают тромбоциты, активированные опухолевыми клетками: последние индуцируют агрегацию тромбоцитов. Агрегаты прикрепляются вблизи участков межклеточных контактов эндотелиоцитов и вызывают их ретракцию.

Адгезию опухолевых клеток к тромбоцитам с образованием смешанных агрегатов стимулирует тромбин, продуцируемый тромбоцитами, а также многими опухолевыми клетками. Эти события «открывают дорогу» для продвижения опухолевых клеток в субэндотелий, который обнажается в результате ретракции эндотелиоцитов.

Дальнейшая инвазия опухолевыми клетками субэндотелия обеспечивается усилением в них экспрессии рецепторов к одним компонентам внеклеточного матрикса (в первую очередь интегриновых рецепторов к ламинину) и снижением экспрессии к другим компонентам, главным образом к фибронектину.

Таким образом, неопластическая трансформация клеток, вызываемая изменениями в протоонкогенах и/или в генах-cynpeccopax, сопровождается серьезными нарушениями адгезионных взаимодействий. Опухолевые клетки «освобождаются» от прочных адгезионных связей с внеклеточным матриксом и друг с другом; происходит дизрегуляция путей проведения внутриклеточных сигналов, инициируемых этими адгезионными связями.

В нормальных клетках эти сигналы контролируют выживаемость, размножение, морфологические характеристики и локомоцию, поэтому нарушения адгезионных связей резко изменяют поведение клеток, придавая ему такие аномальные черты, как способность сравнительно легко отделяться от внеклеточного матрикса и друг от друга; способность выживать во взвешенном состоянии; толерантность к дефициту ростовых факторов; способность активно перемещаться и вторгаться на «чужие территории»; самоподдержание постоянной пролиферативной активности. Все эти патологические свойства опухолевых клеток лежат в основе механизмов главных проявлений опухолевой прогрессии: тканевой анаплазии, инвазивного роста и метастазирования.

- Читать "Семейство факторов роста эндотелия сосудов VEGF - формы"

1. Адгезионные взаимодействия опухолевых трансформированных клеток друг с другом - механизмы
2. Молекулы межклеточной адгезии и метастазирование опухолевых клеток
3. Семейство факторов роста эндотелия сосудов VEGF - формы
4. Рецепторы факторов роста эндотелия сосудов VEGF - функции
5. Экспрессия VEGF-A в солидных опухолях человека - функции
6. Ангиогенез при различных формах гемобластозов - функции
7. Гемопоэтические клетки, продуцирующие VEGF-A и его рецепторы у больных лейкозом - функции
8. Механизмы стимуляции развития гемопоэтических заболеваний под действием VEGF-A
9. Ангиогенез как клинический показатель при гемобластозах - значение
10. Ангиогенез при множественной миеломе (ММ) - значение