Неопластическая трансформация вызывает стойкие нарушения межклеточных контактов, что приводит к резкому ослаблению механических связей между клетками, приобретению ими инвазивной активности и стимуляции размножения. В основе этих нарушений лежат мутации и делеции генов, кодирующих молекулы межклеточной адгезии и/или другие молекулы, участвующие в межклеточных контактах и их регуляции.

Онкогенная роль мутаций или делеции генов, кодирующих Е-кадхерин, b-катенин или АРС в кадхеринсодержащих адгезионных контактах, не подвергается сомнению. С изменениями в этих генах связывают развитие ряда спорадических и наследственных опухолей человека.

Е-кадхерин является продуктом гена — опухолевого супрессора. Его инактивирующие мутации или делеции выявляются во многих формах спорадических эпителиальных опухолей. Единственная точечная мутация этого гена обусловливает переход от аденомы к карциноме.

Инактивирующие мутации в обоих аллелях гена Е-кадхерина (в одном из аллелей — врожденная, возникшая в половой клетке, в другом аллеле — возникшая позднее, в соматической клетке) вызывают развитие наследственного рака желудка.

Мутации протоонкогена, кодирующего b-катенин, довольно часто обнаруживаются в различных спорадических опухолях. Врожденная мутация одного из аллелей этого гена может (нечасто) приводить к наследственному аденоматозному полипозу толстой кишки.

АРС, подобно Е-кадхерину, является продуктом гена — опухолевого супрессора. Мутации этого гена обнаруживаются в спорадических опухолях толстого кишечника и в некоторых других опухолях (например, в меланоме). Инактивирующие мутации в обоих аллелях АРС (в одном аллеле — в половой клетке, в другом — в соматической) играют ключевую роль в развитии наследственного аденоматозного полипоза толстого кишечника.

Описанные изменения генов Е-кадхерина, b-катенина и АРС имеют важные для онкогенеза последствия: эти изменения приводят к серьезным нарушениям структуры и сигнальных функций межклеточных адгезивных контактов.

В результате мутаций в генах Е-кадхерина, b- или а-катенинов нарушается связывание кадхерина с актиновым цитоскелетом, что препятствует формированию полноценного межклеточного контакта. Гиперфосфорилирование b-катенина продуктами онкогенов (например, SRC или RAS) также ведет к нарушению стабильности контакта.

Ослабление межклеточных связей способствует активизации движений опухолевых клеток и приобретению ими инвазивных свойств. Мутации гена Е-кадхерина, а также генов, кодирующих а- или b-катенины, коррелируют с приобретением инвазивного фенотипа раковыми опухолями различных органов.

Трансфекция генов, кодирующих Е-кадхерин или а-катенин, в трансформированные эпителиальные клетки отменяет их инвазивные свойства, тогда как блокирование межклеточной адгезии антителами к Е-кадхерину индуцирует инвазивную способность у нормальных эпителиоцитов.

Мутационные изменения компонентов Е-кадхериновых контактов влекут за собой не только ослабление механических связей между клетками. Они вызывают также стимуляцию сигнального митогенного пути, опосредуемого b-катенином. Мутации и делеции гена Е-кадхерина препятствуют связыванию с ним b-катенина и ведут к накоплению свободного b-катенина в цитоплазме.

Система, разрушающая этот цитоплазматический b-катенин, не справляется с его возросшим количеством, и часть его переходит в ядро, где он реализует свои транскрипционные функции, стимулируя размножение клеток. Возрастание свободного b-катенина может быть также следствием блокирования его разрушения: в результате мутации гена АРС этот белок теряет способность связываться со свободным b-катенином, что препятствует разрушению последнего, способствует его накоплению и стимулирует размножение клеток.

Нарушения сигнальной функции межклеточных контактов лежат в основе утраты опухолевыми клетками контактного торможения размножения. Дефектный межклеточный контакт не в состоянии инициировать внутриклеточные сигналы, активирующие опухолевые супрессоры INK4a, KIP1 или ТР53, которые тормозят пролиферацию. В результате слабо контактирующие между собой опухолевые клетки продолжают размножаться.
Потеря контактного торможения размножения может быть также вызвана мутациями, инактивирующими указанные опухолевые супрессоры.

Наряду с утратой опухолевыми клетками субстратной зависимости размножения отмена контактного торможения размножения играет важнейшую роль в таких базовых проявлениях злокачественного роста, как перманентная пролиферация, неспособность к образованию упорядоченных тканевых структур (тканевая анаплазия), инвазия и метастазирование.

- Читать "Молекулы межклеточной адгезии и метастазирование опухолевых клеток"

1. Адгезионные взаимодействия опухолевых трансформированных клеток друг с другом - механизмы
2. Молекулы межклеточной адгезии и метастазирование опухолевых клеток
3. Семейство факторов роста эндотелия сосудов VEGF - формы
4. Рецепторы факторов роста эндотелия сосудов VEGF - функции
5. Экспрессия VEGF-A в солидных опухолях человека - функции
6. Ангиогенез при различных формах гемобластозов - функции
7. Гемопоэтические клетки, продуцирующие VEGF-A и его рецепторы у больных лейкозом - функции
8. Механизмы стимуляции развития гемопоэтических заболеваний под действием VEGF-A
9. Ангиогенез как клинический показатель при гемобластозах - значение
10. Ангиогенез при множественной миеломе (ММ) - значение