Антрациклины (адриамицин, рубомицин)

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Антрациклины (адриамицин, рубомицин) - механизмы действия

Антрациклиновые антибиотики рубомицин (дауномицин) и адриамицин (доксорубицин) были открыты в 60-х годах XX в. и до настоящего времени широко используются в клинической практике для лечения гемобластозов, а также многих солидных опухолей. Позднее этот класс препаратов пополнился аналогом рубомицина — идарубицином, который оказался более активным при лечении ОМЛ, но значительно менее эффективным в отношении солидных опухолей.

Антибиотики этой группы характеризуются тетрагидротетраценхиноновым хромофором, содержащим три плоских шестичленных кольца и соединенным с сахарным остатком (даунозамин). Адриамицин отличается от рубомицина только заместителем при С14 атоме хромофора.

Адриамицин (син.: адриамицин гидрохлорид, адрибластин, адриацин, доксорубицин гидрохлорид, гидроксидаунорубицин гидрохлорид)

Рубомицин (син.: рубидомицин, дауномицин гидрохлорид, даунорубицин гидрохлорид, даунобластин, церубин)
Поступление антрациклинов в клетку происходит с помощью систем мембранных переносчиков. Особенностью клеточной фармакологии этих препаратов является их способность накапливаться в лейкозных бластах в концентрациях, в 30—1000 раз превышающих их концентрацию вне клеток.

Несмотря на то что изучению механизма противоопухолевого действия антрациклиновых антибиотиков посвящено много работ, до настоящего времени нет единого мнения относительно значимости повреждения препаратами различных внутриклеточных мишеней. Не вызывает сомнения тот факт, что основной мишенью антрациклинов является ДНК: это выражается в обнаружении одно- и двунитевых разрывов в клеточной ДНК после воздействия препаратов.

Основная масса внутриклеточного препарата находится в ядре, и часть антрациклина в ядре интеркалирует в двойную цепь ДНК между соседними парами оснований. Хромофор даунорубицина связывается преимущественно с триплетами 5'АГЦ (аденин, гуанин, цитозин), или ТГЦ (тимидин, гуанин, цитозин), или 5'(А или Т) ЦГ. Доксорубицин имеет большее сродство к 5'ТЦА. Вначале полагали, что вследствие интеркаляции антибиотика в ДНК угнетается активность ДНК- и РНК-полимераз, что и приводит к гибели клеток. Однако позднее было установлено, что концентрация препаратов, необходимая для ингибирования этих ферментов, значительно выше той концентрации, которая достигается в клетках в условиях организма.

Действительно, не было выявлено корреляции между торможением синтеза нуклеиновых кислот и цитотоксичностью доксорубицина. Затем было обнаружено, что цитотоксическая активность антрациклинов коррелирует с нарушением функции ассоциированного с ядерным матриксом фермента топоизомеразы II, играющей основную роль в закручивании нитей ДНК и конденсации хромосом. Антрациклины нарушают также функцию других ядерных белков — ферментов геликаз, ответственных за расхождение нитей ДНК во время деления, что приводит к нарушению процесса репликации.

При интеркаляции в ДНК и связывании с ферментами антрациклины действуют как химически инертные соединения, которые взаимодействуют с ключевыми макромолекулами и нарушают их трехмерную структуру. Однако антрациклины во всех внутриклеточных компартментах, включая ядро и митохондрии, циклически подвергаются восстановлению и окислению (редокс-цикл) до химически реактивных соединений при участии флавоферментов: цитохром Р450-редуктазы, никотинамид-адениннуклеотиддегидрогеназы, ксантиноксидазы, цитохром b5-редуктазы.

В присутствии кислорода эти высокореактивные формы антрациклинов индуцируют образование свободных радикалов кислорода (супероксидрадикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала), которые вызывают в клетках окислительный стресс, выражающийся в повреждении липидов мембран, оснований ДНК и содержащих тиоловые группы транспортных белков. Эти повреждения играют основную роль в кардиотоксичности антрациклинов и частично могут быть связаны и с их противоопухолевыми эффектами. Подтверждением гипотезы о том, что свободные радикалы кислорода важны для цитотоксичности антрациклинов, служат данные о снижении их цитотоксической активности антиоксидантами.

Образование свободных радикалов кислорода в клетках происходит постоянно в результате нормальных метаболических процессов (например, дыхания в митохондриях) и действия некоторых природных токсинов, поэтому большинство клеток млекопитающих имеет систему защиты против токсического действия свободных радикалов. Эта система защиты включает несколько ферментов (супероксиддисмутазу, каталазу, глютатионпероксидазу) и серосодержащий трипептид глютатион, превращающих токсичные радикалы в нетоксичные продукты (воду, спирты). Активность флавосодержащих ферментов, активирующих антрациклины, как и мощность антиоксидантной защиты, существенно различаются в тканях.

Например, концентрация глютатиона в печени выше, чем в большинстве других органов и опухолевых клеток. Напротив, в сердечной мышце выявлен низкий уровень каталазы, высокое содержание митохондрий и миоглобина, активирующих антрациклины. Эти факторы наряду с высокой чувствительностью глютатионпероксидазы сердца к атаке свободных радикалов являются биохимической основой кардиотоксичности антрациклинов.

Антрациклины могут высвобождать связанное с белками железо и вследствие хелатирующих свойств гидроксиквиноновых структур захватывать его. Железоантрациклиновые комплексы обладают многими видами биологической активности. Эти комплексы могут связывать ДНК по механизму, отличному от интеркаляции, вызывая окислительную деструкцию мембран и окисление сульфгидрильных групп. Являются ли эти комплексы стабильными и вызывают ли они цитотоксические эффекты, пока неясно. Тем не менее установлено, что использование хелатирующего железо агента — декстразона (ICRF-187) — предотвращает перекисное окисление липидов и снижает кардиотоксичность, вызываемую доксорубицином.

Антрациклиновые антибиотики являются мембраноактивными соединениями и вызывают многочисленные эффекты на клеточных мембранах, что также имеет непосредственное отношение к внутриклеточной передаче сигналов и, следовательно, механизму контроля роста опухолевых клеток.

Современные представления о механизмах апоптоза позволяют связать воедино описанные выше многочисленные эффекты антрациклинов. Морфологически антрациклины вызывают в клетках изменения, типичные для апоптоза (конденсацию хроматина, фрагментацию ДНК и др.). Установлено, что программа апоптоза под действием антрациклинов реализуется через CD95L и С95-рецептор. Показано, что ловушки свободных радикалов ингибируют апоптоз после действия антрациклинов. Мутации гена 7V53, выявленные в 50 % опухолей человека, коррелируют с устойчивостью к доксорубицину и снижением апоптотических клеток при действии антибиотика.

Развитие устойчивости к антрациклинам сопровождается также гиперэкспрессией BCL-2, гиперэкспрессией р170 гликопротеина и MRP, а также снижением активности топоизомеразы II, повышением активности ДНК-репаративных систем, снижением уровня аденозиндифосфатрибозополимеразы — критического субстрата для эффекторных каспаз. Однако при ОМЛ в лейкозных бластах активность топоизомеразы II варьирует в пределах до 20 раз, но зависимости чувствительности клеток к доксорубицину от уровня активности этого фермента не было выявлено.

- Читать "Идарубицин - механизм действия"

Оглавление темы "Препараты для химиотерапии":