Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Программированная гибель клеток (апоптоз) в цитостатической терапии

В современном понимании клеточных механизмов циторедуктивной терапии опухолевых заболеваний существует несколько принципиальных положений.
Во-первых, утверждая, что целью применения цитотоксических противоопухолевых лекарственных препаратов является индукция апоптоза опухолевых клеток, имеют в виду применение этих лекарств в терапевтических дозах, вызывающих ограниченное количество внутриклеточных повреждений.

Эскалация дозы любого цитотоксина влечет за собой пропорциональное увеличение числа индуцированных им повреждений биомакромолекул вплоть до достижения отдельными клетками состояния, несовместимого с жизнью. По мере приближения к такому состоянию осуществление (особенно — завершение) многокомпонентного и энергозатратного суицидного механизма становится все более затрудненным, в связи с чем возрастает вероятность альтернативного исхода — некроза.

Принципиальным отличием последнего от апоптоза является пассивный аутолиз клеточного содержимого активированными лизосомальными гидролазами, разрыв клеточной мембраны и излияние мультиферментного коктейля в межклеточное пространство. Следствием является местная воспалительная реакция с вовлечением в патологический процесс гибели соседних клеток и неконтролируемое распространение тканевого некроза.

Некротической гибели предшествует массированное повреждение биомакромолекул и надмолекулярных структур, вызванное физическими (размозжение, ожог, обморожение) или химическими факторами. При применении противоопухолевых препаратов в терапевтических дозах (даже при высокодозной химиотерапии) и системном пути их введения концентрация лекарств в органах и тканях не достигает значений, вызывающих в исследованиях in vitro некротическую гибель клеток.

Формирование некротического морфотипа программированной клеточной гибели возможно в том случае, если для полноценного завершения апоптотической самоликвидации оказывается недостаточно энергии или не функционирует какой-либо из «исполнительных» механизмов апоптоза. Поскольку процесс изначально инициируется и протекает как программированная гибель (апоптоз), такой вариант развития событий обозначают терминами «атипичный апоптоз» или даже «некрозоподобная программированная гибель».

начало апоптоза

Во-вторых, не существует принципиальной зависимости между пролиферативным статусом клетки и ее способностью вступать в апоптоз: суицидный механизм может быть активирован в любой фазе клеточного цикла, включая фазу G0. Именно индукция апоптоза неделящихся клеток лежит в основе патогенеза нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альтцгеймера, синдром Паркинсона), острой дистрофии печени. Этот же механизм позволяет элиминировать популяцию терминально дифференцированных и не способных к делению лимфоцитов в состоянии реконвалесценции после перенесенных инфекционных заболеваний.

Между делящимися и покоящимися клетками должны существовать различия в пороге их чувствительности к внутренним апоптогенным сигналам. Для генетически поврежденных клеток пролиферирующих тканей блокирование суицидной программы чревато появлением генетически измененных клонов, способных к опухолевой трансформации, в то время как вероятность наследственного закрепления соматических мутаций в покоящихся или медленно делящихся клетках невелика.

Этим обстоятельством вызвана высокая чувствительность к цитотоксинам и ионизирующему облучению активно пролиферирующих клеток гемопоэтической системы, эпителия желудочно-кишечного тракта — тканей лимитирующей токсичности при химио- и лучевой терапии опухолевых заболеваний. Это обстоятельство следует иметь в виду при оценке возможных результатов циторедуктивной терапии: усиление апоптогенного влияния на клетки опухоли может сопровождаться усилением общей и тканевой токсичности проводимого лечения.

В-третьих, конститутивное наличие в клетке готового к использованию аппарата самоуничтожения предполагает его экстренную мобилизацию даже в условиях подавления транскрипционной активности генов. Использование ингибиторов транскрипции (актиномицин D) и белкового синтеза (циклогексимид) вызывают не блокирование, а, напротив, активацию программы клеточной гибели.

Недавно показана индукция цисплатином апоптоза цитопластов — клеток с удаленным клеточным ядром. Инициацию процесса автор связывает с кальпаинзависимой активацией белка Bid и лекарственно-индуцированным повреждением эндоплазматического ретикулума, что запускает каспазный каскад через активацию инициирующей каспазы-12.

Наконец, антиапоптогенная система клетки обеспечивается более мощной молекулярной машиной, чем аппарат программированной гибели, и завершенность процесса апоптоза может выглядеть малореальным событием. Действительно, сохранение жизнеспособности клетки является ее предпочтительным состоянием. При необратимости летального исхода существование многоуровневого антиапоптогенного аппарата позволяет клеткам максимально «избежать ошибки» в принятии решения и поддерживать гомеостаз за счет устойчивого равновесия про- и антиапоптогенных факторов с некоторым «запасом прочности» последнего.

Величина этого запаса и будет в конечном итоге определять порог чувствительности конкретной клетки к специфическим апоптогенным стимулам. Очевидно, клеточный контекст зависит от генотипа, фенотипа и функционального состояния отдельной клетки.

Задача циторедуктивной терапии опухолевых заболеваний — медикаментозное (или с применением физических факторов, биотерапевтических средств, стимуляции противоопухолевого иммунитета) смещение существующего в опухолевой клетке равновесия в сторону преобладания проапоптогенных сигналов путем стимуляции последних и/или подавления сигналов выживания. Эта задача с различной степенью успеха может быть решена применением как современных химиотерапевтических лекарственных средств, так и перспективных био- и генотерапевтических препаратов третьего тысячелетия.

- Вернуться в раздел "онкология"

Оглавление темы "Апоптоз клеток":
  1. Роль каспаз в апоптозе клетки. Функции каспаз
  2. Рецепторы смерти клетки при апоптозе. Функции рецепторов смерти
  3. Роль митохондрий в апоптозе (гибели) клеток
  4. Роль факторов роста в апоптозе (гибели) клеток
  5. Роль гранзимов в апоптозе (гибели) клеток
  6. Белки теплового шока (HSPs — heat-shock proteins) в апоптозе (гибели) клеток
  7. Транскрипционные факторы NF-кВ и р53 в апоптозе (гибели) клеток
  8. Протеасомы в апоптозе (гибели) клеток
  9. Cигнальные системы гибели и выживания клетки при апоптозе
  10. Программированная гибель клеток (апоптоз) в цитостатической терапии