Какие же из эффектов, вызываемых VEGF-A, могут в большей степени способствовать развитию и поддержанию гемопоэтических злокачественных заболеваний?

Прежде всего, как уже отмечалось, возможен аутокринный механизм стимуляции размножения тех видов гемопоэтических клеток и части злокачественных, которые одновременно экспрессируют фактор роста VEGF-A и его рецепторы. При этом более критической, по-видимому, является экспрессия рецептора VEGFR2, через который в клетку передаются основные сигналы, регулирующие пролиферацию, миграцию и дифференцировку. Действительно, добавление рекомбинантного VEGF-A к культуре клеток острого миелоидного лейкоза KG1 в 2,4 раза увеличивало рост колоний этих клеток в метилцеллюлозе.

И напротив, добавление нейтрализующих VEGF-A антител приводило к дозозависимому ингибированию образования колоний лейкозных клеток в 47 % биопсий костного мозга больных RAEB-t и хроническим миеломоноцитарным лейкозом. При этом степень ингибирования составляла от 20 до 100 % по сравнению с контролем. Приведенные данные свидетельствуют о том, что VEGF-A действительно является фактором, способным поддерживать жизнеспособность лейкозных клеток.
Возможно, что еще более важным является паракринное воздействие, при котором секретируемый теми или иными неэндотелиальными клетками VEGF-A оказывает стимулирующее действие на клетки эндотелия.

Действие VEGF-A на клетки эндотелия сосудов может проявляться в нескольких аспектах. Ранее уже отмечалось, что VEGF-A является высокоспецифичным митогеном клеток эндотелия, поэтому продуцируемые клетками гемобластозов повышенные количества VEGF-A способны стимулировать пролиферацию и миграцию клеток эндотелия, приводящую к образованию новых сосудов. Следствием такого воздействия может быть описанное выше увеличение количества капилляров в костном мозге больных гемобластозами. При этом уровень секретируемого опухолевыми клетками VEGF-A может быть не слишком высок: как показано в условиях in vitro, для стимуляции клеток эндотелия достаточно концентрации VEGF-A 0,05 нг/мл.

Таким образом, клетки гемобластозов, продуцирующие даже относительно невысокие концентрации этого фактора роста, способны оказывать воздействие на клетки эндотелия, тем самым инициируя процесс неоангиогенеза как в костном мозге, так и в тех отдаленных органах, в которые они попадают вместе с периферической кровью.

С другой стороны, клетки эндотелия являются одним из критических компонентов стромы костного мозга, регулирующим гемопоэз. Известно, что клетки эндотелия конститутивно секретируют целый ряд колониестимулирующих факторов и других цитокинов, способных поддерживать рост опухоли. В число таких факторов входят kit-ligand, тромбопоэтин, макрофагально-гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и ИЛ-б, являющийся паракринным фактором роста для множественной миеломы как in vivo, так и в условиях in vitro. В ответ на воздействие VEGF-A может происходить стимуляция секреции этих факторов клетками эндотелия.

Так, например показано, что в линии клеток эндотелия сосудов человека HUVEC при действии VEGF-A увеличивается количество мРНК макрофагального, гранулоцитарного и макрофагально-гранулоцитарного колониестимулирующих факторов, а также ИЛ-6, stem cell factor (SCF) и онкостатина М.

Известно, что в костном мозге клетки эндотелия и гемопоэтические клетки находятся в непосредственном контакте. В условиях in vitro клетки эндотелия, обнаруживаемые в стромальном слое длительно живущих культур клеток костного мозга, также непосредственно контактируют с клетками гемопоэза. Механизмы взаимодействия этих клеток исследованы лишь частично, однако возможно, что столь тесный контакт облегчает воздействие выделяемых клетками эндотелия факторов на гемопоэтические клетки.

Важная роль стромального компонента, включающая взаимодействие между опухолевыми клетками и микроокружением костного мозга посредством клеточных контактов, молекул клеточной адгезии и ци-токинов, четко продемонстрирована, например, для такого заболевания, как множественная миелома (ММ).

Таким образом, VEGF-A может вносить определенный вклад в развитие гемопоэтических злокачественных заболеваний, повышая уровень экспрессии клетками эндотелия некоторых факторов роста и цитокинов, обладающих стимулирующим действием в отношении клеток гемобластозов.

Кроме того, известно, что гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (G-CSF и GM-CSF) способны стимулировать миграцию и пролиферацию клеток эндотелия в условиях in vitro. VEGF-A, действуя на клетки эндотелия, вызывает повышение секреции этих колониестимулирующих факторов, вследствие чего активирующий эффект, оказываемый фактором роста VEGF-A на эндотелиальные клетки, может дополнительно усиливаться за счет действия секретируемых этими клетками колониестимулирующих факторов.

- Читать "Ангиогенез как клинический показатель при гемобластозах - значение"

1. Адгезионные взаимодействия опухолевых трансформированных клеток друг с другом - механизмы
2. Молекулы межклеточной адгезии и метастазирование опухолевых клеток
3. Семейство факторов роста эндотелия сосудов VEGF - формы
4. Рецепторы факторов роста эндотелия сосудов VEGF - функции
5. Экспрессия VEGF-A в солидных опухолях человека - функции
6. Ангиогенез при различных формах гемобластозов - функции
7. Гемопоэтические клетки, продуцирующие VEGF-A и его рецепторы у больных лейкозом - функции
8. Механизмы стимуляции развития гемопоэтических заболеваний под действием VEGF-A
9. Ангиогенез как клинический показатель при гемобластозах - значение
10. Ангиогенез при множественной миеломе (ММ) - значение