В жизни стволовых кроветворных клеток (СКК) все основные события определяются воздействием разных экзогенных или аутокринных факторов, цитокинов, циркулирующих в крови или фиксированных на элементах кроветворного микроокружения, на кроветворных клетках.
Цитокины — белки, секретируемые клетками многих тканей, вовлеченные в межклеточную передачу сигнала.

В настоящее время известно более 115 цитокинов. Их активность реализуется паракринным (внеклеточным) или аутокринным (внутриклеточным) механизмом через специализированные клеточные рецепторы.

Цитокины существуют как в секретируемой, так и в мембраносвязанной формах; некоторые рецепторы цитокинов растворимы и свободно циркулируют. Существуют такие цитокины, как ИЛ-12, состоящие из 2 субъединиц: одна — это цитокин, другая — растворимый рецептор. Цитокины отличаются от обычных гормонов тем, что они не продуцируются специальными железами, хотя функционально имеют с ними некоторые общие характеристики.

К основным функциям цитокинов, кроме регуляции гемопоэза, относится участие в воспалительных реакциях, хемотаксисе, иммуносупрессии, ангиогенезе, эмбриогенезе. Цитокины играют доминирующую роль при различных заболеваниях, в основном связанных с индукцией воспаления.

Продукция цитокинов — это реакция организма на патологическую ситуацию для обеспечения гомеоста-за. В качестве терапевтических агентов могут быть использованы цитокины сами по себе или их агонисты при заболеваниях, сопровождающихся повышенной продукцией цитокинов.

Применение цитокинов в клинической практике изучается в основном при онкологических заболеваниях для поддержания кроветворения после химиотерапии или облучения.

Важное свойство цитокинов — плейотропная активность: один и тот же цитокин может действовать на разные типы клеток, т. е. клетки различных линий могут экспрессировать одни и те же рецепторы цитокинов. Кроме того, один и тот же рецептор может передавать сигнал от нескольких цитокинов. Пути передачи внутриклеточного сигнала от разнообразных цитокинов могут пересекаться. Один цитокин может индуцировать как экспрессию другого цитокина, так и его рецептора. Наконец, некоторые цитокиновые рецепторы могут участвовать более чем в одном типе ответа. Предполагают, что такая избыточность ответа служит для более надежного поддержания гомеостаза системы за счет использования образующихся обходных путей (системы спасения).

Уже более 20 лет гематологи признают странный факт: один и тот же регулятор, действующий через один тип рецептора, может вызывать множественный ответ у одних и тех же клеток. К таким ответам относится не просто пролиферация, но также выживание, дифференцировка, инициация созревания и функциональная стимуляция зрелых клеток. Существование функционально разных доменов в цепях рецепторов позволяет инициировать разные сигналы, что допускает множественность ответа при активации одного типа рецептора.

Избыточность действия цитокинов во многом связана со структурным и функциональным устройством их рецепторов. Большинство цитокиновых рецепторов состоит из 1, 2 или 3 субъединиц, некоторые из них являются общими для разных рецепторов. В таблbwt представлены цитокиновые рецепторы и общие для разных рецепторов молекулы.

События, происходящие в клетке после взаимодействия рецептора и цитокина, не были расшифрованы до момента открытия Янус-киназ (JAK) (названы по имени двуликого Януса, так как имеют 2 домена для фосфорилирования) и факторов, передающих сигнал и активирующих транскрипцию, — STAT (signal transduction activation transcription). Эти молекулы напрямую связывают активированные рецепторы с изменением транскрипции разных генов, т. е. заставляют клетку отвечать на полученный ею сигнал. Как правило, первыми активируются JAK и фосфорилируют STAT, которые димеризуются, проникают в ядро и передают сигнал транскрипции тех или иных генов в зависимости от специфичности активированных киназ. Сигнал от цитокина к индукции пролиферации или дифференцировке детерминирован внутренними факторами данной клетки-мишени.

При взаимодействии с лигандом (ростовой фактор) одноцепочечные рецепторы димеризуются, происходит двойное фосфорилирова-ние JAK и задействуется вся цепочка вторичных молекул, передающих сигналы в ядро. У рецепторов, состоящих из 2 субъединиц, имеющих одну сигнальную цепь и одну субъединицу, связывающуюся с цитокином, происходит димеризация субъединиц при взаимодействии с лигандом. За счет этого осуществляется передача сигнала. У рецепторов, имеющих две сигнальные цепи и состоящих из 3 субъединиц, третья, как правило, связывается с лигандом. Отдельно выделяют группу рецепторов, которые сами имеют тирозинкиназную активность. Это одноцепочечные рецепторы, димеризующиеся при взаимодействии с лигандом и трансфосфорилирующие свои цито-плазматические домены.

От основных участников внутриклеточной передачи сигнала зависит судьба клетки, встретившейся с цитокином. После фосфорилирования JAK может происходить активация трех различных путей: клетка может начать пролиферировать, дифференцироваться или погибает.

Известно, что в гемопоэзе участвуют JAK1, JAK2 и JAK3. Для терминальной дифференцировки кроветворных клеток необходимы STAT1, STAT3, STAT5; для развития В-лимфоцитов — участие STAT6, а Т-лимфоцитов — STAT4, STAT5 и STAT6. Очевидно, что множественность действия цитокинов обеспечивается еще и многими общими молекулами, участвующими в передаче сигнала.

Таким образом, в клетке должны быть молекулы, редуцирующие или терминирующие лигандсвязанную передачу сигнала. Такие предсказанные молекулы были найдены совсем недавно. Обнаружено 8 SН2-содержащих белков из семейства супрессоров сигналов цитокинов (SOCS) и цитокин, индуцируемый SН2-содержащий белок (CIS). Экспрессия SOCS ингибирует фосфорилирование рецептора и активацию STAT белков. Транскрипция всех генов SOCS быстро увеличивается в ответ на взаимодействие лиганда и рецептора цитокина, что свидетельствует о наличии классической негативной петли, регулирующей передачу сигнала.

Такой принцип функционирования, заложенный в этой системе, аналогичен механизмам в иммунной системе, когда клон супрессоров активируется практически одновременно с клоном, продуцирующим антитела. Для некоторых цитокинов уже выявлены конкретные ингибиторы, участвующие в подавлении ответа определенных клеток. Например, показано, что полная терминация сигнала LIF и ИЛ-6 происходит за счет повышенной экспрессии SOCS-1, SOCS-3 и, возможно, SOCS-5. Доминантным супрессором, возможно, является SOCS-3.

Для поддержания гомеостаза в кроветворной системе необходимо строго соблюдать баланс между наработкой новых клеток и гибелью имеющихся. Этот процесс регулируется специализированными цитокинами и их рецепторами. Одним из важнейших в гемопоэзе цитокиновых рецепторов является Fas (CD95/APO-1) из семейства «рецепторов смерти». Он экспрессирован во многих тканях, включая селезенку, лимфатические узлы, костный мозг, сердце, легкие, почку и яичник. Молекулярное взаимодействие Fas осуществляется либо с его натуральным лигандом, либо с агонистическими антителами. Это взаимодействие приводит к последовательному включению каспаз, семейству аспартатспецифических цистеиновых протеаз, активация которых индуцирует биохимические изменения, вызывающие апоптоз.

Экспрессия и функция Fas в кроветворных клетках прямо коррелирует с уровнем пролиферации, что свидетельствует о роли Fas и его лиганда в регуляции гемопоэтического гомеостаза.

Лиганд для Fas — мембранный белок II типа, который экспрессируется в активированных лимфоцитах, моноцитах, нейтрофилах и тироцитах (щитовидная железа) и стромальных клетках сетчатки. В патологических условиях большое количество разных клеток экспрессируют лиганд. Это взаимодействие с Fas убирает потенциально вредные ненужные клетки.

Повреждение Fas-индуцированного апоптоза приводит к увеличению продукции клеток, а его избыточная экспрессия — к повреждению тканей.

Примитивные гемопоэтические предшественники, как правило, экспрессируют небольшое количество Fas, однако некоторые цитокины, включая ФНО-а, ИФН-у, усиливают экспрессию Fas в клетках CD34+. Fas-связывание ингибирует образование колоний клетками CD34+ костного мозга. Более того, ИФН-у кондиционирует эритроидные колониеобразующие клетки к Fas-индуцированному апоптозу, что позволяет предполагать, что взаимодействие Fas-Fas-лиганд является возможным патогенетическим механизмом иммунной деструкции эритроидных клеток.

- Вернуться в раздел "онкология"

1. Технологии получения дендритных клеток для создания вакцин
2. Выбор антигена-мишени и введение его в дендритные клетки
3. Способ введения вакцины дендритных клеток и их эффективность
4. Результаты клинических испытаний вакцин на основе дендритных клеток
5. Проблемы и дальнейшие перспективы использования дендритных клеток для иммунотерапии
6. Строение молекулы иммуноглобулина
7. Структурное разнообразие иммуноглобулинов
8. Биосинтез иммуноглобулинов
9. Генетика иммуноглобулинов - локализация генов
10. Цитокины - рецепторы, функции
11. Причины возникновения дермоидной кисты яичника
12. Удаление полипов шейки матки с помощью аппарата Сургитрон