Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Цитозин-арабинозид (син.: Ara-C, Arabinosyl cytosine, цитозар, цитарабин, алексан) - механизм действия

Цитозин-арабинозид (син.: Ara-С, Arabinosyl cytosine, цитозар, цитарабин, алексан). Цитозин-арабинозид (Ara-С) структурно является аналогом дезоксицитидина и отличается от природного нуклеозида наличием ОН-группы во 2-й позиции сахарного остатка.

Рентгеноструктурный анализ показал, что, несмотря на структурное сходство с дезоксицитидином, пространственная ориентация пиримидинового кольца по отношению к пентозному кольцу в молекуле Ara-С значительно отличается от цитидина и дезоксицитидина.

Биологически Ara-С оказался аналогом дезоксицитидина, так как конкурирует с ним в фермента тивных реакциях, вовлеченных в процесс его метаболизма. В клетки Ara-С поступает с помощью переносчиков для природных нуклеозидов. Установлено, что число мест (сайтов) для транспорта нуклеозидов больше в лейкозных бластах при ОМЛ, чем при ОЛЛ.

Уровень образования ara-цитозинтрифосфат (Ara-СТР) строго коррелирует с числом транспортных сайтов в клетке, поэтому транспорт препарата в клетку играет лимитирующую роль в его действии.

При высоких концентрациях (более 10 мкм) поступление препарата в клетку происходит путем пассивной диффузии. В клетке Ara-С превращается с помощью дезоксицитидинкиназ в свою активную форму - Ara-СТР.

В чувствительных к препарату клетках млекопитающих препарат вызывает быстрое и глубокое торможение синтеза ДНК. Чувствительность клеток к Ara-С максимальна в S-фазе, и остановка деления клеток наступает в ранней S-фазе. Это связано с тем, что активность фосфорилирующей Ara-С дезок-сицитидинкиназы повышается к моменту вступления клеток в S-фазу.

Цитотоксическое действие Ara-С зависит от дозы препарата и времени контакта с клетками. При действии Ara-С клетки накапливаются в S-фазе, но через 6—8 ч после остановки синтеза ДНК и удаления препарата из среды инкубации клеток репликация ДНК может восстановиться. Это лежит в основе известного синхронизирующего действия цитозара на популяции делящихся клеток.

цитозин-арабинозид - цитарабин

Ara-СТР может быть субстратом ДНК-полимеразы и с ее помощью встраиваться в ДНК, конкурируя с дезоксицитидинтрифосфатом (дЦТФ) за фермент. Следствием этого является нарушение нормальной репликации ДНК. В настоящее время установлено, что именно включение Ага-С в ДНК ответственно за его цитотоксическое действие.

Другие исследования показали, что Ara-С может индуцировать повторную репликацию некоторых сегментов ДНК, что увеличивает возможность рекомбинации и амплификации генов, приводит к хроматидным разрывам и гибели клеток. Показано также, что включившийся в ДНК Ara-С был причиной усиления ферментативного метилирования ДНК. Процесс транскрипции в некоторых участках генома клеток имеет обратную корреляцию с интенсивностью метилирования нуклеотидов этого участка.

В этой связи обнаруженный эффект Ara-С на процесс метилирования ДНК может иметь отношение к нарушению работы участков генома, ответственных за пролиферацию.

Описаны также другие эффекты Ara-С: образование аналога 5-дифосфатхолина — Ara-CDP-холина, который ингибирует синтез мембранных гликопро-теинов и гликолипидов. Таким образом, при действии Ara-С может происходить изменение структуры и функции мембраны, а также ее антигенности.

Гибель как нормальных, так и злокачественных клеток в экспериментальных моделях в присутствии Ara-С происходит по механизму апоптоза, независимому от ТР53. Экспозиция лейкозных клеток с Ara-С стимулирует образование церамида, мощного индуктора апоптоза. С другой стороны, в лейкозных клетках в ответ на воздействие Ага-С выявлено увеличение активности протеинкиназы С (ПКС).

В гемопоэтических клетках активация ПКС препятствует апоптозу, поэтому летальное действие Ara-С может зависеть частично от соотношения его эффектов на ПКС и сфингомиелиновые пути прохождения митотического сигнала. На культуре клеток HL 60 (промиелоцитарные лейкозные клетки человека) Ara-С проявил себя как очень слабый индуктор дифференцировки.

Ага-С и Ara-СТР быстро дезаминируются дезоксицидин- и дезоксицитидилатдезаминазами до арабинозида урацила (Ara-U) и Ara-UMP. Согласно общепризнанной точке зрения, Ara-U — неактивный метаболит, который постепенно выводится из организма, в связи с этим противоопухолевое действие ara-С значительно снижается, если в опухолевых клетках интенсивно происходит его дезаминирование.

Итак, токсическое действие Ara-С на клетку определяется взаимодействием ряда факторов: нахождением клетки в S-фазе клеточного цикла, внеклеточной концентрацией дезоксицитидина, конкурирующего с цитозаром за транспортные пути, внутриклеточной концентрацией дезоксицитидина и его нуклеотидов, соотношением активности дезоксицитидинкиназы и дезаминазы и в конечном счете уровнем внутриклеточного Ara-СТР.

У больных ОМЛ с хорошими результатами лечения уровень Ara-СТР в лейкозных клетках оказался выше, чем в клетках больных без выраженного эффекта лечения Ara-С. Продолжительность полной ремиссии у больных ОМЛ коррелировала с длительностью сохранения в клетках высокого пула Ara-СТР.

В экспериментах in vitro выявлено несколько возможных причин устойчивости к Ara-С: низкий уровень в клетках дезоксицитидинкиназы, высокая активность цитидиндезаминазы, большое количество белка теплового шока hsp70, снижение транспорта препарата в клетки.

- Читать "Гемзар (син.: гемцитабин, Gemcitabine hydrochloride) - механизм действия"

Оглавление темы "Цитостатики":
  1. Цисплатин и карбоплатин - механизм действия препаратов платины
  2. Антиметаболиты - механизм противоопухолевого действия
  3. Метотрексат - механизм действия антагонистов фолиевой кислоты
  4. Цитозин-арабинозид (син.: Ara-C, Arabinosyl cytosine, цитозар, цитарабин, алексан) - механизм действия
  5. Гемзар (син.: гемцитабин, Gemcitabine hydrochloride) - механизм действия
  6. 6-меркаптопурин (6-МП) и 6-тиагуанин (6-ТГ) - механизмы действия
  7. Пентостатин (син.: 2-DCF, Дезоксикоформицин, 2-deoxycoformycin, Co-V, Co-Vidarabine) - механизмы действия
  8. Кладрибин (син.: 2-CdA, 2-хлордезоксиаденозин, леустатин) - механизм действия
  9. Флударабин (син.: флудара, Fludarabine phosphate) - механизм действия
  10. Гидроксимочевина (син.: Hydroxyurea, оксимочевина, гидреа, биосупрессин) - механизм действия