Этопозид и тенипозид - механизм действия

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Этопозид и тенипозид - механизм действия

Подофиллотоксин — антимитотический яд, выделенный из экстрактов растения ноголист щитовидный (Podophyllum peltatum), используемого в народной медицине. На его основе был создан ряд полусинтетических производных, получивших общее название эпиподофиллотоксины, из которых два препарата (этопозид и тенипозид) нашли применение в клинической онко гематологии.

Этопозид (син.: VP-16, этопозид-фосфат, вепезид).

Тенипозид (син.: VM-26, EPT, Vumon).

Оба препарата — гликозилированные производные подофиллотоксина. Присоединение фосфатной группы к VP-16 привело к повышению его водораствормости, и эта форма препарата получила преимущественное распространение. Уже в плазме крови этопозид фосфат при участии фосфатаз превращается в VP-16, что позволило отнести его к пролекарствам (prodrug). В отличие от природного подофиллотоксина эти препараты не связываются с тубулином.

Основной мишенью обоих препаратов является ДНК-ассоциированный фермент топоизомераза II (top2). Общая функция всех топоизомераз — разрушение фосфодиэфирной связи в молекуле ДНК, вследствие чего возникают временные разрывы, вызывающие релаксацию ДНК и нарушение ее суперспиральной организации. Этот процесс необходим для разделения нитей ДНК и ее конденсации (уплотнения) во время митоза. У млекопитающих top2 имеет 2 изоэнзимные формы — top2a и top2b, различающиеся по своим свойствам.

Тор2а тесно связана с пролиферативным статусом, и ее концентрация в клетках возрастает в 2—3 раза в конце G2 и митозе. Содержание в клетках top2p постоянно в течение клеточного цикла. Для каталитической активности top2 требуется присутствие ионов магния и АТФ как эндогенного источника энергии. Реакция, катализируемая ферментом, довольно сложна. На первом этапе фермент связывается с двумя сегментами на каждой из нитей ДНК. Затем в сегменте G (gate) разрывается фосфодиэфирная связь, и через этот пролом как через ворота фермент протаскивает другой соединенный с ним Т-сегмент ДНК (транспортируемый).

Разрыв в G-сегменте цепи ДНК является обратимым, и при нормальных условиях комплекс разорванной ДНК и фермента (cleavage complex) является короткоживушим. После прохождения через ворота Т-сегмент ДНК освобождается из зажима фермента, и разорванный конец G-сегмента снова соединяется с помощью top2, действующей на этом этапе как лигаза. Препараты VP-16 и VM-26 нарушают каталитическую активность этого фермента путем стабилизации cleavage-комплекса. В результате этого становится невозможным соединение разорванного сегмента ДНК, т. е. его репарация, что проявляется связанными с белком разрывами ДНК.

Накопление этих разрывов препятствует вступлению клетки в митотическую фазу цикла клеточного деления и приводит к гибели клеток. Оба препарата действуют на клетки преимущественно в G2- и S-фазах клеточного цикла.

Для противоопухолевого эффекта необходимо длительное существование этих cleavage-комплексов, что объясняет большую эффективность VP-16 при длительном приеме per os.

В отличие от других ингибиторов ферментов, например антифолатов, степень чувствительности клеток к ингибиторам top2 возрастает при увеличении уровня top2, что связано с образованием большего числа cleavage-комплексов и, следовательно, большим повреждением генома. Следует отметить, что эти повреждения возникают как в опухолевых, так и нормальных клетках. Однако в опухолевых клетках уровень и активность top2 обычно выше, чем в нормальных, что и обусловливает избирательность действия этих препаратов. Гибель клеток происходит по механизму апоптоза, зависимого от ТР53, который и включает этот механизм самоликвидации клеток в ответ на повреждения ДНК.

Механизмы устойчивости опухолевых клеток к VP-16 и VM-26 связывают с гиперэкспрессией генов MDR1 и MRP, снижением уровня top2, изменением внутриклеточной локализации top2, мутациями top2, гиперэкспрессией BCL-2.

Подобно другим повреждающим ДНК (генотоксическим) агентам, оба препарата являются мутагенами и могут вызывать у пациентов вторичные лейкозы.

Усиление противоопухолевой эффективности VP-16 показано при комбинировании с антрациклинами и митоксантроном, так как эти препараты также являются ингибиторами top2, но вызывают образование cleavage-комплексов в других местах ДНК и по другому механизму, что усиливает генотоксичность препаратов. Некоторые цитокины также могут модифицировать токсические и противоопухолевые эффекты VP-16. Колониестимулирующий фактор G-CSF снижает индуцируемую VP-16 миелосупрессию вследствие ингибирования апоптоза в клетках нормального костного мозга. Фактор некроза опухолей оказывает синергичный эффект с ингибиторами top2, увеличивая число cleavage-комплексов и усиливая проапоптотические сигналы.

Экспериментально обоснованы и другие пути повышения эффективности ингибиторов top2, и это открывает пути к новым клиническим исследованиям.

- Читать "L-аспарагиназа (син.: краснитин, лейназа, Kridolase, Elspar) - механизм действия"

Оглавление темы "Препараты для химиотерапии":