Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Гемопоэтические клетки, продуцирующие VEGF-A и его рецепторы у больных лейкозом - функции

Одним из источников повышенного содержания циркулирующего в крови больных VEGF-A могут служить тромбоциты. Так, например, при идиопатическом миелофиброзе в группе больных, у которых сывороточное содержание этого фактора роста было в пределах нормы (< 717 пг/мл), отмечалась корреляция между уровнем VEGF-A и количеством тромбоцитов (r = 0,90; р = 0,002).

У больных с пониженным количеством тромбоцитов меньше был и уровень VEGF-A, a минимальные значения VEGF-A получены у больных с тромбоцитопенией.

Дальнейшие исследования показали, что обогащенная тромбоцитами фракция плазмы крови содержит более высокие концентрации VEGF-A, чем фракция, обедненная тромбоцитами. При этом у больных ИМФ содержание VEGF-A в обогащенной тромбоцитами фракции плазмы было повышено по сравнению с контрольной группой.

Соотношение количества VEGF-A в обогащенной тромбоцитами фракции плазмы по сравнению с фракцией, обедненной тромбоцитами, составило 6,5 и 1,28 соответственно у больных и в контрольной группе. Данные о том, что у больных различными формами рака тромбоциты содержат высокий уровень VEGF-A, получены также в ряде других работ.

Другим важным источником повышенного содержания VEGF-A у больных ИМФ могут служить мегакариоциты. Известно, что у этих больных количество мегакариоцитов в костном мозге повышено, кроме того, наблюдаются изменения функции и морфологии этих клеток.

При исследовании экспрессии мРНК и белка VEGF-A in vitro высокий уровень экспрессии 3 изоформ VEGF-A был выявлен как в культурах мегакариоцитов, полученных от лейкозных больных (Dami и HEL), так и в мегакариоцитах здоровых доноров. Значительные количества VEGF-A находились внутри крупных полиплоидных мегакариоцитов и секретировались этими клетками в среду. Количество VEGF-A коррелировало с пролиферирующей активностью мегакариоцитов.

Добавление таких известных факторов роста мегакариоцитов, как ИЛ-3 или тромбопоэтин (ТРО), почти в 2 раза усиливало секрецию VEGF-A, и наоборот: фактор некроза опухоли TNFa, ингибирующий рост гемопоэтических колоний, уменьшал количество выделяемого в среду VEGF-A.

Как отмечалось ранее, биологическое действие на клетки фактора роста VEGF-A осуществляется благодаря его взаимодействию со своими специфическими рецепторами VEGFR1 и VEGFR2. Поэтому для того, чтобы понять, может ли VEGF-A воздействовать на мегакариоциты по аутокриному механизму, важно было выяснить экспрессируют ли эти клетки рецепторы VEGF-A. Результаты исследования показали, что в линиях мегакариоцитов Dami и HEL наряду с экспрессией мРНК VEGF-A наблюдалась экспрессия и основного функционального рецептора этого фактора роста — VEGFR2.

факторы роста эндотелия сосудов VEGF

В таком случае взаимодействие секретируемого фактора роста VEGF-A со своим рецептором, экспрессирующимся на поверхности этих же клеток, должно приводить к аутокринной стимуляции Ras/MAP-киназного сигнального пути, внося определенный вклад в стимуляцию размножения мегакариоцитов и формирование трансформированного фенотипа клетки.

В отличие от злокачественных клеток в нормальных мегакариоцитах рецептор VEGFR2 отсутствовал, следовательно, стимуляции нормальных мегакариоцитов фактором роста VEGF-A не происходит.

Источником фактора роста VEGF-A, циркулирующего в крови больных гемобластозами, могут быть и сами лейкозные клетки.
Показано, что лейкозные бластные клетки, полученные от больных острым миелобластным лейкозом (ОМЛ), секретируют значительно более высокие уровни VEGF-A, чем нормальные клетки костного мозга, полученные от здоровых доноров. Средняя концентрация белка VEGF-A в кондиционированной среде составляла 313 пг/ мл для лейкозных клеток и 46 пг/мл для клеток нормального костного мозга. Частота экспрессии гена, кодирующего этот фактор роста, в лейкозных бластных клетках больных ОМЛ также была значительно выше, чем в клетках костного мозга здоровых доноров (соответственно 71 и 28 %).

В лейкозных бластных клетках больных острым миелобластным лейкозом была также обнаружена экспрессия рецепторов VEGF-A: VEGFR2 экспрессировался у 20 %, a VEGFR1 — у 50 % таких больных. При этом в нормальном костном мозге здоровых доноров экспрессия VEGFR2 полностью отсутствовала, а рецептор VEGFR1 экспрессировался в 30 % образцов.

Часть лейкозных бластных клеток экспрессировала рецепторы фактора роста VEGF-A, поэтому нельзя исключить возможность его аутокринного воздействия на эти клетки. Однако тот факт, что частота экспрессии основного медиатора транслируемых в клетку сигналов VEGF-A — рецептора VEGFR2 невысока, а более часто экспрессирующийся рецептор VEGFR1 способен ингибировать сигнал VEGF-A, особенно в том случае, если экспрессирована его растворимая изоформа, может указывать на то, что вклад VEGF-A в стимуляцию размножения самих лейкозных клеток не слишком значителен.

В связи с этим более важным для развития гемобластозов представляется паракринное воздействие VEGF-A на клетки эндотелия сосудов, которое будет более подробно рассмотрено ниже.

Экспрессия двух факторов роста — VEGF-A и bFGF — была исследована в культурах клеток гемобластозов самого различного происхождения. В число исследованных входили Т-клеточные и В-клеточные линии, не Т- и не В-клеточная линия клеток острого лимфобластного лейкоза, линии, происходящие из клеток миелоидного лейкоза, линия клеток моноцитарного происхождения и линии, происходящие из плазматических клеток.

Клетки всех исследованных линий, независимо от их происхождения, экспрессировали мРНК изоформ VEGF-A121 и VEGF-A165. В отличие от VEGF-A фактор роста bFGF экспрессирован только в 50 % линий клеток. Секретируемый белок VEGF-A найден в кондиционированной среде всех исследованных линий клеток, концентрации VEGF-A в среде варьировали от 2,2 нг/мл на 106 клеток до 0,1 нг/мл. Таким образом, показано, что лейкозные клетки различного происхождения могут продуцировать достаточно высокие уровни VEGF-A.

При исследовании в этих же линиях клеток экспрессии генов рецепторов VEGF-A оказалось, что мРНК VEGFR2 в них полностью отсутствует. В отличие от VEGFR2, мРНК VEGFR1 была экспрессирована во всех исследованных линиях, исключая одну. Эти данные также указывают на то, что аутокринная стимуляция VEGF-A клеток гемобластозов маловероятна.

Таким образом, частота и уровень экспрессии фактора роста VEGF-A во многих клетках гемобластозов, полученных как от больных, так и в условиях культивирования in vitro, довольно высоки. В то же время невысокая частота экспрессии в этих клетках основного функционального рецептора VEGF-A — VEGFR2 — может указывать на то, что вклад аутокринной стимуляции эффектов, вызываемых этим фактором роста у лейкозных клеток, в развитие гематопоэтических заболеваний может быть не слишком значительным.

- Читать "Механизмы стимуляции развития гемопоэтических заболеваний под действием VEGF-A"

Оглавление темы "Онкогенез":
  1. Адгезионные взаимодействия опухолевых трансформированных клеток друг с другом - механизмы
  2. Молекулы межклеточной адгезии и метастазирование опухолевых клеток
  3. Семейство факторов роста эндотелия сосудов VEGF - формы
  4. Рецепторы факторов роста эндотелия сосудов VEGF - функции
  5. Экспрессия VEGF-A в солидных опухолях человека - функции
  6. Ангиогенез при различных формах гемобластозов - функции
  7. Гемопоэтические клетки, продуцирующие VEGF-A и его рецепторы у больных лейкозом - функции
  8. Механизмы стимуляции развития гемопоэтических заболеваний под действием VEGF-A
  9. Ангиогенез как клинический показатель при гемобластозах - значение
  10. Ангиогенез при множественной миеломе (ММ) - значение