Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Глюкокортикоиды - механизм действия, эффекты

Адренокортикоидные гормоны, или кортикостероиды, относятся к классу стероидных гормонов, включающих половые стероиды (андрогены и эстрогены), а также желчные кислоты и стеролы. Природные кортикостероиды синтезируются в коре надпочечников из холестерола после стимуляции синтезирующих гормон клеток адренокортикотропным гормоном гипофиза.

По влиянию на обмен веществ их условно делят на 2 группы: минералокортикоиды (альдостерон и дезоксикортикостерон) и глюкокортикоиды (кортизол и кортизон). Фармакологические эффекты минералокортикоидов связаны с влиянием на водно-электролитный баланс, они относительно мало влияют на углеводный и белковый обмены. Напротив, стероидные глюкокортикоиды (СГК) в значительной степени влияют на углеводный и белковый обмены и в меньшей степени на водно-электролитный баланс.

В настоящее время в гематологической клинической практике применяют в основном синтетические производные глюкокортикоидов: дексаметазон, преднизолон, медрол. Глюкокортикоиды имеют ряд преимуществ перед природными гормонами. В результате некоторого изменения их структуры удалось снизить некоторые их фармакологические эффекты, нежелательные при лечении гемобластозов. Например, при их применении значительно меньше проявляется минералокортикоидное действие: задержка воды и натрия, меньшее нарушение баланса электролитов, незначительные усиление глюконеогенеза и снижение утилизации глюкозы тканями.

Как природные гормоны, так и их синтетические аналоги поступают в клетку путем диффузии через богатые липидами участки мембраны. Внутри клетки гормоны связываются с цитоплазматическими рецепторами, и этот гормонорецепторный комплекс переносится в ядро, где на ДНК имеются специфические для каждого гормона ядерные рецепторы. Связавшись с рецептором, гормон изменяет экспрессию генов, чувствительных к действию глюкокортикостероидов.

Таким образом, ядерные гормонорецепторные комплексы работают как лиганд-зависимые факторы транскрипции. Стероидные глюкокортикоидные гормоны необходимы для нормального функционирования практически всех тканей организма.

Эти разнообразные фармакологические эффекты определяют показания к использованию глюкокортикоидов. Их применяют для профилактики и лечения шока (операционного, токсического, анафилактического и др.). Иммунодепрессивное действие позволяет использовать глюкокортикоиды при различных аутоиммунных заболеваниях, трансплантации органов и тканей.

Применение глюкокортикоидов для лечения гемобластозов обусловлено их прямым цитотоксическим эффектом на злокачественные клетки. Терапевтические концентрации глюкокортикоидов вызывают заметную лимфоцитопению и атрофию тимуса у экспериментальных животных. Механизм гибели чувствительных к глюкокортикоидам клеток — апоптоз.

Это действие реализуется через рецепторы глюкокортикоидов, которые присутствуют как в нормальных лимфоцитах и моноцитах, так и в лейкозных бластах, клетках злокачественных лимфом и множественной миеломы. Число апоптотических клеток зависит от экспрессии в них проапоптотических и антиапоптотических белков и связи путей передачи митотического сигнала с рецепторами глюкокортикоидов.

механизм действия кортизола
Схема механизма действия кортизола на клетку-мишень.
Проникая внутрь клетки через мембрану, молекула гормона последовательно взаимодействет с цитозольным, а затем с ядерным рецептором. Следствие геномного влияния — активация синтеза новых белков, в том числе являющихся внутриклеточными ферментами, что вызывает изменения обмена веществ. К числу синтезируемых под влиянием кортизола белков относятся липокортины. Последние либо выводятся из клетки и взаимодействуют со специфическими для них мембранными рецепторами, либо действуют внутриклеточно. Основной эффект липокортинов — ингибирование мембранного фермента фосфолипазы-А и образования из арахидоновой кислоты простагландинов и лейкотриенов.

Основные физиологические эффекты глюкокортикоидов

Метаболические эффекты глюкокортикоидов:
метаболизм углеводов (увеличение содержания сахара в крови, усиление глюконеогенеза и лизиса гликогена в печени, снижение потребления глюкозы адипозной, лимфоидной и соединительной тканями);
метаболизм белков (увеличение деградации и снижение синтеза белка в мышцах, адипозной, лимфоидной и соединительной тканях, увеличение количества аминокислот для синтетических процессов в печени);
метаболизм липидов (увеличение мобилизации свободных жирных кислот из триглицеридов).

Циркуляторные эффекты глюкокортикоидов (увеличение сердечного выброса, увеличение чувствительности к эффектам катехоламинов, задержка натрия в почках).

Действие на скелетные мышцы глюкокортикоидов (увеличение работоспособности).

Модуляция функции иммунной системы. Фармакологические эффекты глюкокортикоидов лежат в основе терапевтического и побочного действий, наблюдаемых во время лечения препаратами этого класса.

Основные фармакологические эффекты глюкокортикоидов

Прямое цитотоксическое действие на злокачественные клетки

Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие:
• снижение проницаемости сосудов;
• уменьшение диапедеза полиморфно-ядерных лейкоцитов, хемотаксиса и фагоцитоза;
• снижение высвобождения тучными клетками гистамина;
• снижение образования антител;
• уменьшение числа тимоцитов и лимфоцитов;
• снижение устойчивости организма к бактериальным, вирусным, грибковым и паразитарным инфекциям;
• снижение концентрации рецептора Fc;
• снижение реакции на Т-клеточные митогены;
• снижение синтеза лимфокинов. Действие на соединительную ткань:
• уменьшение образования коллагена;
• уменьшение образования мукополисахаридов;
• замедление образования гранулярной ткани, угнетение процессов регенерации тканей;
• усиление выведения кальция, остеопороз. Действие на скелетные мышцы:
• усиление деградации белка и снижение его синтеза в мышцах, что вызывает стероидную мио-патию.

Действие на ЦНС:
• эйфория, психозы, бессонница как следствие усиления возбуждающего действия катехоламинов.

- Читать "Преднизолон и медрол (син.: метилпреднизолон, метипред) - механизм действия, эффекты"

Оглавление темы "Препараты для химиотерапии":
  1. Антрациклины (адриамицин, рубомицин) - механизмы действия
  2. Идарубицин - механизм действия
  3. Митоксантрон (син. новантрон) - механизм действия
  4. Блеомицин (син.: Bleomycin, Blenoxane, Bleo, Bleocin) - механизм действия
  5. Винкристин и винбластин - механизм действия
  6. Этопозид и тенипозид - механизм действия
  7. L-аспарагиназа (син.: краснитин, лейназа, Kridolase, Elspar) - механизм действия
  8. Глюкокортикоиды - механизм действия, эффекты
  9. Преднизолон и медрол (син.: метилпреднизолон, метипред) - механизм действия, эффекты