Классификация интерферонов и их структура

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Классификация интерферонов и их структура

Образование интерферонов в организме происходит под воздействием антигенной стимуляции, однако небольшое количество интерферонов в костном мозге, бронхах, кишечнике, коже образуется без антигенного стимула, по всей вероятности, являясь частью системы регуляции роста и дифференцировки клеток.

Так, показано, что ретиноиды, играющие важную роль в дифференцировке миелоидных клеток, частично осуществляют свой эффект во взаимодействии с интерферонами, индуцируя выработку одного из так называемых интерферонрегуляторных факторов (interferon regulatory factor-1), действие которого направлено на прекращение клеточной пролиферации и индукцию апоптоза.

Известно, что уровень интерферонов в организме повышается при беременности, повышен у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой. Интерфероны могут синтезироваться любыми клетками человеческого организма, но 99 % всех интерферонов вырабатывается клетками крови и костного мозга. Человеческие лейкоциты вырабатывают больше интерферона, чем все другие клетки человека и животных. Уровень синтеза интерферонов выше в неделящихся, чем в быстро делящихся клетках.

Еще в начале 70-х годов были охарактеризованы три основных типа интерферонов: а, b и у. Позже были открыты еще 2 интерферона — со и т, имеющие до 70 % нуклеотидных гомологов с генами ИФН-а. ИФН-w обнаружен у человека и копытных животных, но отсутствует у мышей и собак; ИФН-т, впервые выделенный у птиц и жвачных животных, не найден у человека. У жвачных животных этот интерферон, по всей вероятности, играет малую роль в противовирусной защите, он появляется как ранний признак беременности.

У человека имеется всего по одному функционирующему гену, кодирующему образование интерферонов b, у и w; следовательно, существует лишь один тип каждого из этих интерферонов. В то же время обнаружено по крайней мере 14 генов, кодирующих образование 14 разных подтипов интерферона а. Причина существования такого количества подтипов ИФН-а у высших позвоночных неизвестна, поскольку разные подтипы гомологичны по аминокислотной последовательности на 70— 80 %.

Так, существует 3 подтипа интерферона-а2: а2а, а2b и а2с, которые отличаются друг от друга всего на 1—2 аминокислоты: а2а содержит лизин в 23-й позиции полипептидной цепи и гистидин в 34-й, а2b — аргинин в 23-й и гистидин в 34-й, а2с — аргинин в обеих указанных позициях. В остальном состав и последовательность аминокислотных остатков в полипептидной цепи всех трех подтипов ИФН-а2 одинаковы. Более 90 % всех ИФН-а, вырабатываемых в организме человека, относятся к подтипу а2b.

Для выяснения, действительно ли при вирусной инфекции в организме человека продуцируются различные подтипы ИФН-а2, был предпринят анализ интерферонов, синтезированных под действием вируса Sendai нормальными человеческими лейкоцитами более чем 100 000 доноров. Были обнаружены аминокислотные последовательности, характерные для ИФН-а2b, очень небольшое количество характерных для подтипа а2с, но не выявлено последовательностей, характерных для подтипа а2а.

Такой же результат получен с помощью полимеразной цепной реакции: при исследовании лейкоцитов 28 039 здоровых жителей Северной Америки у 99,9 % были обнаружены последовательности ДНК, характерные для гена ИФН-а2b, и у 0,1 %—для ИФН-а2с, но не было характерных для подтипа а2а. Полученные данные подтвердили исследования лейкоцитов 20 здоровых неродственных доноров европейцев.

В результате этих исследований было высказано предположение, что у человека имеется только один функционирующий ген ИФН-а2, продуцирующий ИФН-а2b. ИФН-а2а и ИФН-а2с продуцируются либо очень редкими аллельными вариантами этого гена, либо клетками с измененным геномом, поскольку последовательности ДНК, характерные для этих подтипов ИФН-а, обнаружены в клеточных культурах, полученных от больных с гематологическими заболеваниями. В частности, клеточная линия Namalwa, полученная от больного лимфомой Беркитта, содержит гены ИФН-а2b и ИФН-а2с, клеточная линия KG-1 —гены ИФН-а2а и ИФН-а2b.

Существует 16 аллельных генов ИФН-а, 2 псевдогена (гены, для которых установлена последовательность ДНК, но не обнаружено кодируемого ими белка) ИФН-а и 6 псевдогенов ИФН-со, которые не функционируют в обычных условиях, но могут функционировать в особых. Возможно, эти гены утратили свою активность в процессе эволюции.

Ген ИФН-w у человека имеет 70 % нуклеотидных гомологов с генами ИФН-а. У копытных: коровы, лошади, овцы — обнаружено несколько функционально активных генов ИФН-w. В то же время ген ИФН-w отсутствует в геноме мышей и собак. Ген ИФН-b у человека имеет до 50 % нуклеотидных гомологов с генами ИФН-а. У мышей, так же как у человека, всего один ген ИФН-b, в то время как у коров, овец и свиней их несколько.

Гены, кодирующие образование интерферонов а, b и w, у человека располагаются компактно на коротком плече хромосомы 9; ген, кодирующий образование ИФН-у, локализуется на длинном плече хромосомы 12.

Предполагают, что прототипы генов ИФН-а и ИФН-b разделились в процессе филогенеза около 800 млн лет назад, а ген ИФН-w отделился от гена ИФН-а 125 млн лет назад. Наконец, около 80 млн лет назад, когда на земле появились первые млекопитающие, произошло разделение единственного в то время гена ИФН-а на подтипы.

Гены разных подтипов ИФН-а имеются в геноме всех млекопитающих. В то же время у птиц обнаружен только один ген ИФН-а.

Интерфероны а и w — мало- или негликозилированные протеины, b и у — гликопротеины. ИФН-b и 13 подтипов ИФН-а содержат в своем составе 166 аминокислотных остатков, один из интерферонов а — ИФН-а2 утратил аспарагиновую кислоту в 44-й позиции полипептидной цепи и поэтому состоит из 165 аминокислотных остатков. ИФН-у содержит 143 аминокислотных остатка, а ИФН-w — 172.

Молекулярная масса разных подтипов ИФН-w колеблется от 19 000 до 24 000 Д, ИФН-w составляет 22 000-23 000, ИФН-у - 45 000 Д.

- Читать "Механизмы действия интерферонов. Взаимодействие ИФН с рецепторами"

Оглавление темы "Функции цитокинов":