6-меркаптопурин (6-МП) и 6-тиагуанин (6-ТГ)

Онкология:

Популярные разделы сайта:

6-меркаптопурин (6-МП) и 6-тиагуанин (6-ТГ) - механизмы действия

6-Меркаптопурин (син.: 6-МП, Mercaptopurine, Ismipur, Leukerin, Merraleukin, Nerin, Mycoptine, Purinethol).

Тиогуанин (син.: 6-TG, 6-Thioguanin, Lanvis).

Тиопурины: 6-меркаптопурин (6-МП) и 6-тиагуанин (6-ТГ) — структурные аналоги пуриновых оснований, нашли широкое клиническое применение.

6-меркаптопурин — один из первых антиметаболитов, с 50-х годов XX в. остается в арсенале препаратов для лечения острых лейкозов. 6-меркаптопурин — структурный аналог гипоксантина, а 6-ТГ — гуанина, у которых гидроксильная группа в положении 6 замещена на тиоловую (SH) группу.

Оба эти препарата близки не только по структуре, но и по метаболизму, механизму действия и токсичности. Для проявления цитотоксического действия 6-меркаптопурина и 6-ТГ при участии клеточных ферментов должны превратиться в нуклеотиды.

Первый фермент их внутриклеточной активации — гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, превращающая их в 6-тиоинозинмонофосфат (ТиоИМФ), который тормозит синтез пуринов de novo. Тио-ИМФ затем фосфорилируется до 6-тиогуаниндифосфата и трифосфата (Тио-ГТФ); 6-ТГ превращается в Тио-ГТФ более коротким путем, поэтому концентрация его нуклеотидов в лимфобластах выше, чем после лечения 6-меркаптопурина.

ТиоГТФ является субстратом ДНК- и РНК-полимераз и встраивается ими в нуклеиновые кислоты вместо гуанина. После включения «неправильного» нуклеотида в ДНК клетка еще способна к делению, но в процессе репликации возникают ошибки кодирования и в итоге запускается механизм программируемой клеточной гибели. Цитотоксичность обоих препаратов коррелирует с уровнем включившегося в ДНК 6-Тио-ГТФ. Через 24 ч после инкубации клеток с 6-ТГ наблюдаются различные в зависимости от дозы препарата нарушения структуры хромосом, которые коррелируют с остановкой деления клеток в С2-фазе и утратой ими жизнеспособности.

Лекарственная форма 6-меркаптопурина — таблетки для приема внутрь. Биодоступность препарата довольно низкая, в кровь попадает не более 37 % от введенной дозы. Для 6-меркаптопурина в крови t1/2= 50 мин, а для 6-ТГ t1/2= 90 мин. В организме тиопурины быстро подвергаются трансформации, и неактивные метаболиты выводятся почками.

На эффективность и токсичность тиопуринов большое влияние оказывает активность ферментов их катаболизма — ксантиноксидазы для 6-меркаптопурин и тиопуринметилтрансферазы (тио-ПМТ) для обоих препаратов. В мукозе кишечника и в печени очень высока активность ксантиноксидазы, здесь происходит интенсивное превращение 6-меркаптопурина в неактивный метаболит 6-тиомочевую кислоту.

Применение вместе с 6-меркаптопурином ингибитора ксантиноксидазы — аллопуринола — увеличивает в 5 раз биодоступность и противоопухолевую активность препарата. Активность общего для обоих препаратов фермента катаболизма тио-ПМТ у людей значительно варьирует. Примерно 12 % больных имеют низкий или средний уровень активности тио-ПМТ, у остальных активность фермента высокая. У больных с низким уровнем активности тио-ПМТ чаще развивается миелосупрес-сия при лечении этими препаратами. Дети с высокой активностью тио-ПМТ имеют высокий риск развития рецидива вследствие сниженного уровня активной формы препарата.

В процессе лечения тиопуринами довольно быстро возникает устойчивость к ним опухолевых клеток. Причины устойчивости в основном связаны со снижением или полной утратой активности фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы или повышением активности катаболических ферментов.

- Читать "Пентостатин (син.: 2-DCF, Дезоксикоформицин, 2-deoxycoformycin, Co-V, Co-Vidarabine) - механизмы действия"

Оглавление темы "Цитостатики":