Механизмы миграции стволовых кроветворных клеток (СКК)

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Механизмы миграции стволовых кроветворных клеток (СКК)

Важным биологическим свойством стволовых кроветворных клеток (СКК) является их тропность к кроветворным органам. Каким образом стволовые кроветворные клетки (СКК) попадают в органы кроветворения и, более того, в кроветворные «ниши»? Что происходит как при внутренней миграции стволовых кроветворных клеток (СКК), так и при внутривенном их введении извне? На эти вопросы пока нет окончательных ответов, хотя они имеют первостепенное значение для клинической трансплантации костного мозга и поддержания физиологического гомеостаза в кроветворной системе.

Кроветворные клетки перемещаются между разбросанными по организму участками кроветворной системы путем выхода в кровь и последующего специфического возврата из кровяного русла в другие участки кроветворной системы, где они прикрепляются клеточными рецепторами к молекулам адгезии. Процесс имеет две важные составляющие. Первая — собственно хоминг, проникновение клеток из циркуляции в экстрасосудистые пространства костного мозга. Вторая — миграция к месту окончательного расположения (lodgment), к околоэндостальным участкам костного мозга, где локализованы «ниши» для стволовых кроветворных клеток. Как отмечалось ранее, при равновесном кроветворении миграция не столь интенсивна, циркулирующие стволовые кроветворные клетки (СКК) имеют сниженный потенциал, и в целом роль мигрирующих стволовых клеток невелика.

Однако в онтогенезе и при восстановлении кроветворения после стрессов миграция стволовых кроветворных клеток (СКК) определяет не только темп восстановления, но даже саму возможность его. Миграция и специфический «хоминг» (инстинкт дома) стволовых кроветворных клеток (СКК) обеспечиваются сложной системой взаимодействия рецептора с лигандом. Эффективность процесса велика. Сразу после внутривенного введения кроветворные предшественники распределяются по всему организму, начиная с легких (первый орган после внутривенного введения), пропорционально главным образом содержанию в них крови. Однако в течение 1-х суток после введения происходит перераспределение СКК. В итоге около 85 % из них оказываются в костном мозге, суммарная масса которого не превышает 3 % от массы тела. Из этого можно сделать важные выводы. Во-первых, не существует дальнодействующих атрактантов, привлекающих СКК в места их обитания.

Во-вторых, есть локальные факторы, обеспечивающие захват стволовых кроветворных клеток (СКК) их микроокружением, или, наоборот, прикрепление к нему СКК. Видимо, эти механизмы не альтернативны, и хоминг обеспечивается системой рецепторов и их лигандов, расположенных и на СКК, и на их стромальном микроокружении. CD34+ СКК экспрессируют широкий спектр молекул клеточной адгезии, включая разные члены семейств интегринов, сиаломуцинов, CD44, суперсемейства иммуноглобулинов. Ключевую роль играют гликопротеиновый лиганд рецептора Р-селектина, (3,-интегрин, поздний антиген 4 — VLA-4 и рецептор стромального фактора 1 CXCR4, молекулы LFA-1, CD44, VLA-4, VLA-5 и CD62L (L-селектин), повышенный уровень которых коррелирует с более быстрым приживлением трансплантированного костного мозга.

Для специфической миграции стволовых кроветворных клеток (СКК) в костный мозг обязательно наличие стромального фактора SDF-la, рецептором которого на СКК является хемокиновый рецептор CXCR4. Менее известны факторы, необходимые для второй фазы процесса — продвижения СКК к эндостально локализованным «нишам». Видимо, в этом важную роль играет одноцепочечная гиалуроновая кислота, синтез и экспрессия которой кроветворными клетками обнаружены недавно. Взаимодействие ее с первичным рецептором CD44 необходимо для фиксации СКК в «нише». Повышенная экспрессия гиалуроновой кислоты увеличивает подвижность и фиксацию клеток, тогда как ее деградация или блокирование рецептора ингибирует клеточную подвижность. Дальнейшая фиксация СКК в «нишах» происходит с обязательным участием перечисленных выше молекул. Ключевую роль в этом процессе играет молекулярный путь a4b1-интегрина/VCAM-1 (молекула адгезии 1 сосудистого эндотелия).

В клинической практике широко используются мобилизованные в кровь стволовых кроветворных клеток (СКК). Обычно такая мобилизация достигается введением цитостатиков (чаще всего циклофосфана) в сочетании с колониестимулирующими факторами. Такая обработка в сотни раз повышает содержание CD34+ СКК в циркуляции. Выход СКК из «ниш» в периферическую кровь сопровождается снижением на их поверхности количества экспрессированных интегринов. Интересно, что уровень а2-интегрина снижается, тогда как экспрессия близкой ему субъединицы а5 повышается; так же изменяется уровень b1-, b1- и b3-интегринов.

Уровень SDF-la при введении фармакологических концентраций цитокинов снижается, что приводит к активации металлопротеиназы ММР9, которая нарушает прочность контакта СКК с внеклеточным матриксом, что позволяет ей выйти в циркуляцию. Рассматривая механизмы мобилизации СКК, надо иметь в виду, что одной из задач использования этих особенностей СКК в клинике является получение пригодных для трансплантации, т. е. способных к повторному хомингу, СКК.

Между тем СКК, активированные к делению и находящиеся на стадиях S/G2/M, имеют сниженный репопуляционный потенциал. В связи с этим выбор цитокина для мобилизации имеет важное значение; в частности, такой цитокин, как ИЛ-8, мобилизует максимальное число СКК, однако после его применения СКК возвращаются в «ниши» уже в течение 6 ч. ИЛ-3 ингибирует передачу сигнала через CXCR4-peцептор, что снижает хемотаксический ответ СКК на SDF-la и уменьшает их сродство к «нише». Длительная мобилизация СКК в клеточный цикл при экспансии в культуре с помощью коктейля из интерлейкина-3, -6, -11 и фактора роста СКК значительно снижает их способность к репопуляции, видимо, именно за счет нарушения хоминга у стимулированных к делению СКК.

- Читать "Мезенхимная стволовая клетка - свойства, функции"

Оглавление темы "Гемопоэз":