Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Онкогены в системе передачи сигналов стимулированных PDGF

Известно, что примерно 16 % синтезируемых в клетке белков принадлежат системе передачи внутриклеточных сигналов. Сигнальные белки координируют взаимодействие и индукцию всех процессов внутри клетки. Сигнальная сеть связывает модуляторы, находящиеся вне клетки, и поверхностные рецепторы с определенными эффекторами внутри клетки. Определенные сочетания сигнальных сетей специфически функционируют в клетках разных типов. Адаптеры активируются специфическими киназами и приобретают способность образовывать комплексы с другими составляющими процесса передачи сигнала.

Физическое взаимодействие сигнальных молекул осуществляется за счет определенных универсальных последовательностей, входящих в структуру этих белков. Практически все белки — компоненты цепей передачи сигналов характеризуются определенным сочетаним соответствующих доменов. К подобным структурам относятся SH2(src-homology 2)-домен и фосфотирозинсвязывающий домен (РТВ), которые «узнают» участок белка, несущий фосфотирозин, SH3-домен, взаимодействующий с обогащенными пролином элементами белка; РН-домен, который «узнает» мембранные фосфолипиды и др..

Белковые продукты многих протоонкогенов представляют собой важнейшие компоненты проведения и контроля сигналов в клетке. Далее эти процессы рассматриваются на примерах наиболее изученных прототипных белков, кодируемых протоонкогенами основных классов. Общая схема передачи сигналов от различных внеклеточных лигандов внутрь клетки представлена на рисунке.

передача сигналов онкогенами
Передача сигналов в клетках (схема)

Сигналы, стимулированные PDGF

Из протоонкогенов, относящихся к классу факторов роста, наиболее изучен фактор роста тромбоцитов — прототип вирусного онкогена sis (PDGF/sis). Этот фактор стимулирует рост и подвижность клеток соединительной ткани (фибробластов и клеток гладких мышц), хотя способен воздействовать и на клетки другой природы (эндотелиальные клетки и нейроны). PDGF продуцируют главным образом тромбоциты, и он является основным ростовым фактором сыворотки. Молекула PDGF представляет собой димерный комплекс ассоциированных дисульфидными связями полипептидных цепей, которые действуют на клетки-мишени через соответствующие поверхностные рецепторы тирозиновых протеинкиназ.

Известно, что подавляющее большинство киназных рецепторов активируется под действием лигандов, имеющих вид димерных комплексов. На примере PDGF показано, что лиганд одновременно взаимодействует с двумя молекулами рецептора, результатом чего является активация последнего. Димери-зация рецепторов — ключевое событие в индукции митогенного сигнала и последующей передаче его внутрь клетки. В составе димерного комплекса происходит взаимное трансфосфорилирование внутриклеточных составляющих молекул рецепторов. Подобное фосфорилирование рецепторов является важным механизмом регуляции киназной активности.

Фосфорилированные аминокислоты рецепторов формируют зоны взаимодействия с последующими компонентами цепи передачи сигнала посредством определенных структурных доменов. Выявлено более 10 различных белков — носителей SH2-домена, способных связываться с фосфорилированными сайтами рецепторов PDGF. К числу таких белков относятся и некоторые ферменты: фосфоинозитол-3-киназа (PI3K), фосфолипаза С-у (PLC-y), киназы семейства src, тирозиновые фосфатазы и др.

С рецепторами PDGF ассоциируются и белки адапторных генов: Shc, Nck, Cri и активаторы транскрипции (STAT). Аномально повышенная активность PDGF или соответствующих рецепторов может приводить к трансформации клетки. Это заключение впервые было сделано на основании открытия идентичности В-цепи PDGF и вирусного онкогена sis. Позже было продемонстрировано, что суперэкспрессия PDGF или его рецептора характерна для некоторых типов глиобластом и сарком человека. При злокачественном перерождении клетки отмечаются следующие изменения PDGF и его рецепторов:
— мутации в первичной структуре PDGF и его рецепторов;
— транслокация гена В-цепи PDGF с образованием химерных белков (выявлена при дерматобластомах человека);
— формирование «слитных» белков, несущих и b-рецептор PDGF (обнаружено при остром миелоидном лейкозе);
— активация рецептора PDGF в результате интеграции в зону локализации этого гена провируса HTLV1 при инфицировании Т-клеток, т. е. уникальное явление инсерционного мутагенеза в клетках человека.

Естественно предположить, что в результате образования аберрантных форм этих белков нарушается нормальное функционирование систем передачи сигналов с их участием.

- Читать "Тирозинкиназы и G-белки в системе передачи сигналов"

Оглавление темы "Интерфероны. Онкогены":
  1. Антипролиферативное действие интерферонов - механизмы
  2. Влияние интерферона на дифференцировку клеток
  3. Побочные эффекты лечения интерферонами - осложнения
  4. Лечение заболеваний интерферонами - применение ИФН
  5. Общая характеристика онкогенов
  6. Онкогены в системе передачи сигналов стимулированных PDGF
  7. Тирозинкиназы и G-белки в системе передачи сигналов
  8. Ядерные протоонкогены и факторы транскрипции в системе передачи сигналов
  9. Супрессоры опухолевого роста - антионкогены. Классификация
  10. Характеристика гена PML (promyelocytic leukemia gene) - функции