Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Рецепторы факторов роста эндотелия сосудов VEGF - функции

Свое воздействие на клетки факторы роста VEGF осуществляют благодаря взаимодействию со специфическими рецепторами, локализованными на мембранах клеток эндотелия. Идентифицированы 2 рецептора VEGF-A — FLT1 и Flk1/KDR, впоследствии также переименованные в VEGFR1 и VEGFR2 соответственно. Оба они принадлежат к классу III суперсемейства трансмембранных рецепторных тирозинкиназ (РТК).

Передача сигнала в клетку, опосредованная рецепторами этого семейства, происходит благодаря взаимодействию их внеклеточной рецепторной части со специфическими лигандами. В результате такого взаимодействия происходит активация внутриклеточного домена рецептора, обладающего тирозинкиназной активностью и способного фосфорилировать внутриклеточные молекулы — переносчики сигнала.

К семейству РТК относятся также рецепторы многих других известных цитокинов, такие как рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR), рецептор факторов роста фибробластов (FGFR), рецептор эпидермаль-ного фактора роста (EGFR), рецептор колониести-мулирующего фактора 1 (CSF1R/FMS) и некоторые другие.
Рецепторы VEGFR1 и VEGFR2 взаимодействуют не только с VEGF-A, но и с другими факторами этого семейства: VEGFR1 связывается также с VEGF-B и P1GF, a VEGFR2 - с VEGF-C, VEGF-D и VEGF-E.

Биологические последствия взаимодействия VEGF-A с каждым из своих рецепторов различны. Считается, что основным рецептором, отвечающим за реализацию таких вызываемых VEGF-A в клетках эндотелия эффектов, как дифференцировка, миграция и пролиферация, является VEGFR2.

Мыши, у которых отсутствует ген, кодирующий VEGFR2, нежизнеспособны и погибают на 9-й день эмбрионального развития. У таких мышей не только не происходит дифференцировка клеток эндотелия, но также отсутствует и гемопоэз. Эти данные указывают на то, что у клеток эндотелия и стволовых клеток гемопоэза есть общие клетки-предшественники, названные гемангиобластами, для последующей дифференцировки которых принципиально важной является экспрессия VEGFR2.

факторы роста эндотелия сосудов VEGF
Взаимодействие факторов роста семейства VEGF со своими рецепторами (схема)

В дальнейшем при отсутствии фактора роста VEGF-А гемангиобласты дифференцируются в стволовые клетки гемопоэза, экспрессия VEGFR2 в которых затем ингибируется, тогда как фактор роста VEGF-A стимулирует дифференцировку гемангиобластов в ангиобласты и далее в клетки эндотелия, сохраняющие экспрессию рецептора VEGFR2.

В отличие от VEGFR2 рецептор VEGFR1 экспрессирован не только в клетках эндотелия сосудов, но также в макрофагах и моноцитах периферической крови человека, где он является одним из поверхностных клеточных маркеров моноцитарно-макрофагальной линии дифференцировки. Так, при исследовании экспрессии рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в культуре CD34-положительных (CD34+) клеток — предшественников гемопоэза, стимулированных к дифференцировке/созреванию по эритроидному, мегакариоцитарному, гранулоцитарному или моноцитарному пути, оказалось, что VEGFR2 экспрессирован всего лишь в 0,5—1,5 % CD34+ клеток и его экспрессия резко снижается при индукции дифференцировки.

Рецептор VEGFR1 также был экспрессирован на очень низком уровне в клетках — предшественниках гемопоэза, и его экспрессия снижалась в еще большей степени при дифференцировке по эритроидно-му и гранулоцитарному пути. Однако в процессе созревания моноцитов уровень экспрессии этого рецептора постепенно увеличивался, а в случае мегакариоцитов экспрессия VEGFR1 достигала максимального значения на начально-промежуточной стадии. Кроме того, оказалось, что мегакариоциты и эритроциты, но не моноциты или гранулоциты, секретируют значительные количества лиганда VEGFR1 — VEGF-A.

Следовательно, возможна аутокринная (в случае мегакариоцитов) или паракринная (в случае моноцитов) стимуляция фактором роста VEGF-A этих клеток. Показано, что через рецептор VEGFR1 передается сигнал VEGF-A, вызывающий миграцию моноцитов и макрофагов. Данный рецептор, по-видимому, играет определенную роль при дифференцировке и созревании макрофагов, так как его экспрессия при этих процессах повышена.

факторы роста эндотелия сосудов VEGF
Участие фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A и его рецептора VEGFR2 в дифференцировке клеток эндотелия и стволовых клеток гемопоэза

VEGFR1 может не только выполнять функцию передачи сигнала VEGF-A в клетки, но также служить и негативным регулятором активности этого фактора роста. В пользу такого предположения говорят данные о крайне низкой тирозинкиназной активности этого рецептора, характеризующей способность рецептора передавать сигнал в клетку, при этом аффинность связывания VEGF-A с рецептором VEGFR1 в 10 раз выше, чем с рецептором VEGFR2.

Кроме того, в клетках эндотелия пупочной вены обнаружена растворимая изоформа рецептора VEGFR1, у которой отсутствуют трансмембранный и тирозинкиназный домены. Эта изоформа способна ингибировать активность VEGF-A, конкурируя с клеточными рецепторами за связывание с данным фактором роста.

Ингибирование связывания VEGF-A с клеточными рецепторами может приводить к подавлению вызываемых этим фактором роста эффектов. Так, добавление нейтрализующих VEGF-A антител приводило к существенному подавлению роста опухолей, индуцируемых у животных in vivo.

Факторы роста VEGF-C и VEGF-D взаимодействуют также еще с одним рецептором, принадлежащим этому же семейству — FLT4 или VEGFR3. В отличие от двух предыдущих рецепторов факторов роста VEGF, экспрессия которых обнаруживается преимущественно на клетках эндотелия кровеносных сосудов, рецептор VEGFR3 в нормальном взрослом организме локализован почти исключительно на поверхностной мембране клеток эндотелия лимфатических сосудов и является одним из специфических маркеров, различающих лимфатические и кровеносные сосуды.

Таким образом, факторы роста VEGF-C и VEGF-D обладают двояким действием: они способны регулировать как ан-гиогенез через взаимодействие с рецептором VEGFR2, так и лимфангиогенез, взаимодействуя с рецептором VEGFR3.

- Читать "Экспрессия VEGF-A в солидных опухолях человека - функции"

Оглавление темы "Онкогенез":
  1. Адгезионные взаимодействия опухолевых трансформированных клеток друг с другом - механизмы
  2. Молекулы межклеточной адгезии и метастазирование опухолевых клеток
  3. Семейство факторов роста эндотелия сосудов VEGF - формы
  4. Рецепторы факторов роста эндотелия сосудов VEGF - функции
  5. Экспрессия VEGF-A в солидных опухолях человека - функции
  6. Ангиогенез при различных формах гемобластозов - функции
  7. Гемопоэтические клетки, продуцирующие VEGF-A и его рецепторы у больных лейкозом - функции
  8. Механизмы стимуляции развития гемопоэтических заболеваний под действием VEGF-A
  9. Ангиогенез как клинический показатель при гемобластозах - значение
  10. Ангиогенез при множественной миеломе (ММ) - значение