Регуляция стволовых кроветворных клеток (СКК)

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Регуляция стволовых кроветворных клеток (СКК) - потенциал деления

Как отмечалось, уникальной характеристикой стволовой кроветворной клетки (СКК) является их способность к самоподдержанию и мультилинейным дифференцировкам. Понятно, что эти два свойства очень трудно совместимы. Каким образом обеспечивается неистощимость системы? Как решает стволовая клетка, пройти ли ей через самоподдерживающееся деление или начать дифференцировку, которая почти определенно необратима?

Эта регуляция должна обеспечить как поддержание стабильного числа стволовых кроветворных клеток (СКК) и их разнообразных потомков при равновесном кроветворении, так и быструю регенерацию кроветворения после разных возмущающих воздействий, в частности при большой кровопотере, системном воспалении и др., что увеличивает продукцию зрелых клеток крови в десятки раз. Особенно интересно, что происходит после облучения, когда сохранение всего 1 % СКК оказывается достаточным для восстановления эффективного кроветворения, в том числе обычной концентрации СКК в костном мозге.

Самое простое объяснение — соображения о том, что стволовая кроветворная клетка (СКК) делится асимметрично, и при каждом митозе одна из них остается в отделе СКК, а другая вступает на путь дифференцировки, что обеспечивает строгое постоянство общего числа СКК. Однако такая модель не может объяснить увеличение абсолютного числа СКК, например, в эмбриогенезе, после облучения и т. д. Правда, модель можно улучшить, допустив, что вероятность дифференцировки СКК составляет величину, большую 50%, например 60%, а отсутствие их постоянного роста при равновесном кроветворении обусловливается факторами типа апоптоза, снижающими конечный результат процесса до необходимых 50 %. В случае гемопоэтического стресса активность факторов «неэффективного ствологенеза» снижается, вероятность сохранения СКК в отделе достигает исходных 60 % и популяция экспоненциально растет вплоть до достижения исходного уровня.
Такие рассуждения все еще носят спекулятивный характер, и генетические основы регуляции решения СКК о ее дальнейшей судьбе в процессе или после деления остаются неизвестными.

Физиологическая часть механизмов функционирования стволовой кроветворной клетки (СКК), обеспечивающих неистощимость кроветворения и поддержание нужного количества зрелых клеток, разработана лучше. Основная модель выглядит следующим образом. Подавляющее большинство СКК находится в состоянии покоя, вне клеточного цикла (фаза G0) или в длительной фазе G1. Небольшая часть пролиферирующих СКК обеспечивает компенсацию начавших дифференцировку стволовых клеток.

Дифференцирующиеся СКК создают популяции более зрелых предшественников, путем размножения и созревания которых обеспечивается продукция зрелых клеток. Покоящиеся СКК малочувствительны к запросу, на их поверхности мало рецепторов, необходимых для мобилизации в клеточный цикл (см. ранее), что обеспечивает сохранность основного резерва СКК. Обычно запрос на форсированное кроветворение, увеличение продукции клеток той или иной линии дифференцировки обеспечивается не СКК, а их потомками — коммитированными клетками-предшественницами, которые чувствительны к соответствующим гормонам — ростовым факторам, резко повышающим продукцию эритроцитов после кровопотери (эритропоэтин), гранулоцитов при воспалении (G- и GM-CSF), тромбоцитов при кровоточивости (тромбоцитопоэтин) и т. д. [Дистантная регуляция кроветворения рассмотрена в главе, посвященной цитокинам и ростовым факторам.]

Существуют механизмы, усиливающие пролиферацию самих стволовых кроветворных клеток (СКК), а не только их потомков и, видимо, снижающие вероятность дифференцировки. Сущность такого рода регуляции остается недоказанной. Известно, что она не основана на появлении циркулирующих в крови гормонов, так как регуляция строго локальна. Пожалуй, наиболее четко это было показано в опытах с экранированием части кроветворной системы во время облучения.

Если облучить всю мышь, защитив только часть костного мозга бедра, стволовая кроветворная клетка (СКК) из защищенного участка мигрируют в опустошенный костный мозг, где мобилизуются в цикл и восстанавливают кроветворение. В то же время в защищенном участке СКК остаются вне цикла, в состоянии покоя, на фоне действия кроветворных факторов. Наоборот, при облучении только узкого участка костного мозга бедра наблюдается мобилизация в цикл мигрировавших туда кроветворных клеток, тогда как в расположенных рядом, в миллиметрах от зоны поражения, необлученных участках СКК остаются в состоянии покоя.

Предполагают, что морфологической основой локальной регуляции стволовой кроветворной клетки (СКК) являются так называемые кроветворные ниши в костном мозге. Именно там происходит взаимодействие стромы с СКК, которое определяет мобилизацию покоящейся СКК в цикл с последующей дифференцировкой или самоподдерживающим делением. Такая гипотеза пригодна для решения основной проблемы — выбора СКК решения о самоподдержании или дифференцировке.

В этом случае регуляция может осуществляться простым механическим путем, а именно: при равновесном кроветворении все «ниши» заняты покоящимися СКК. После возмущающих воздействий, вызывающих гибель СКК, «ниша» заполняется путем пролиферации сохранившихся в ней или мигрировавших извне СКК. Самоподдерживающие деления происходят лишь до тех пор, пока в «нише» имеются вакантные места. После этого не нашедшие себе места в «нише» СКК оказываются в других участках кроветворного микроокружения, индуцирующих дифференцировку либо не обеспечивающих условий, необходимых для самоподдержания СКК.

К сожалению, эта гипотеза в течение многих лет остается умозрительной. В эксперименте легко показать, что в костном мозге даже при равновесном кроветворении имеется огромное число свободных «ниш», обеспечивающих, например, приживление больших доз трансплантированного костного мозга у здоровых животных со стабильным кроветворением. Само собой разумеется, что наличие избытка свободных «ниш» наблюдается и у облученных животных. Например, при внутривенном введении клеток костного мозга в селезенку попадает около 5 % введенных ранних кроветворных предшественников (колониеобразующие единицы в селезенке — КОЕ-С). Вне зависимости от введенных доз клеток, отличающихся на 4 (!) порядка, от 4 * 104 до 1 * 105, эта доля сохраняется постоянной и «ниши» никогда не насыщаются. Тем не менее в последние годы получены важные данные о функционировании «ниш» и их взаимодействии с СКК.

Одной из важнейших характеристик «ниши» является наличие регулирующих стволовую кроветворную клетку (СКК) факторов в мембраносвязанной форме, т. е. на поверхности клеток. Известно также, что такие факторы могут локализоваться на некоторых белках внеклеточного матрикса, с которыми специфично взаимодействуют интегрины, находящиеся на поверхности СКК. Показано, что основными молекулами в этих взаимодействиях являются интегрины b1 и b2 и их димеры с различными а-субъединицами, молекулы клеточной адгезии VLA-4 и -5 и гепарансульфаты. Эта особенность сразу объясняет, почему регуляция в этом звене имеет строго локальный характер и требует прямого контакта СКК с соответствующими клетками «ниши».

Обычно пара взаимодействующих клеток состоит из стромальной клетки, экспрессирующей на мембране фактор выживания СКК, и соответствующей молекулы на кроветворной клетке. Наиболее демонстративные пары: c-kit-рецептор на стволовой клетке и c-kit-лиганд на стромальной; VLA-4 и VCAM-1, VLA-5 и фибронектин, CXCR4 и SDF 1 соответственно. В целом полноценное функционирование «ниш» обеспечивает по меньшей мере два, видимо независимых, эффекта: с одной стороны, «ниша» поддерживает выживание СКК, находящейся в состоянии покоя, без дифференцировки, с другой — в «нише» может индуцироваться размножение СКК с последующей дифференцировкой за счет других факторов.

Стволовая кроветворная клетка (СКК) может продуцировать огромное количество кроветворных клеток. Так, у мыши в течение только одних суток СКК могут образовать кроветворные клетки в количестве, эквивалентном их суммарному содержанию во всем костном мозге. Предотвращение такого рода экспансии СКК обеспечивается регуляцией интенсивности апоптоза — программированной клеточной гибели. Нарушение этой системы за счет форсированной повышенной экспрессии тормозящего апоптоз протоонкогена bcl-2 приводит к повышению частоты встречаемости СКК при стабильном гемопоэзе и их репопуляционную активность при трансплантации. Видимо, именно неспособность трансгенных по bcl-2 СКК быть элиминированными из «ниши» лежит в основе конкурентного преимущества таких клеток по сравнению с СКК дикого типа. Такие механизмы участвуют в возникновении лейкозов.

Следует отметить, что система апоптоза играет не менее важную роль и в регуляции коммитированных предшественников, где основными молекулами являются семейство фактора некроза опухолей и его рецепторов и система Fas/APO.

- Вернуться в раздел "онкология"

Оглавление темы "Стволовая кроветворная клетка (СКК)":