Винкристин и винбластин - механизм действия

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Винкристин и винбластин - механизм действия

Винкристин (син.: Vicristine sulfate, VCR, онковин, Leurocristine, Oncovin, Vincrisul, Kyocristine)

Винбластин (син.: Vinblastine sulfate, Belvan, Velban, Vincaleukoblastine sulfate)

До конца 80-х годов XX в. винкристин (VCR) и винбластин (VBL) были единственными представителями этого класса противоопухолевых препаратов, созданных на основе алкалоидов, впервые выделенных из растения Catharanthus roseus (Vinca rosea Linn). Позднее найдены другие агенты, мишенью которых являются микротрубочки, но с другим механизмом повреждающего действия и спектром противоопухолевой активности, — полусинтетические алкалоиды Винка, таксаны и др. Таким образом, было установлено, что микротрубочки являются стратегически важной мишенью для противоопухолевой химиотерапии.

Основная роль микротрубочек — разделение двойного набора хромосом во время митоза клетки. Однако выявлено участие этих структур во многих процессах, протекающих в других фазах клеточного цикла: поддержание цитоскелета, внутриклеточный транспорт веществ, секреция, передача сигналов от мембранных рецепторов к ядру.

Микротрубочки формируются из молекул белка тубулина, которые после завершения полимеризации образуют гетеродимер, состоящий из двух тесно связанных субъединиц (а-тубулина и b-тубулина). Этот биополимер в процессе сборки микротрубочек свивается в полые внутри трубочки. В интактной клетке формирование микротрубочек происходит из специального ядерного центра — организатора микротрубочек. В клетках человека выявлено 6 форм тубулинов, каждый из которых кодируется отдельным геном.

Тубулиновые полимеры подвергаются посттрансляционной химической модификации, в области которой специальные белки микротрубочек (MAPs) связываются с тубулином. Эти белки стабилизируют микротрубочки и обеспечивают их взаимодействие с другими компонентами клетки. Процессы сборки и расхождения микротрубочек находятся в динамическом равновесии, направление которого определяется такими факторами, как концентрация свободного тубулина, концентрация промотора сборки — гуанозинтрифосфата (ГТФ) или ингибитора сборки — ионов Са.

Оба алкалоида имеют структуру, основой которой является дигидроиндольное ядро (виндолин). Различия заключаются в заместителе (R), присоединенном к азоту виндолинового ядра: VCR имеет формиловую группу (СНО), a VBL — метильную (СН3). Однако эти небольшие структурные различия привели к изменению в спектре их противоопухолевой активности и токсичности.

Алкалоиды Винка проникают в клетку путем активного транспорта. VCR аккумулируется в клетках в большей степени, чем VBL. Внутриклеточная концентрация VCR в злокачественных клетках может в 50—500 раз превышать его внеклеточную концентрацию.

Механизм цитотоксического действия алкалоидов Винка связывают с ингибированием полимеризации тубулина, что приводит к нарушению структуры и функции микротрубочек в период формирования митотического веретена. Однако эти препараты вызывают в клетках много других биохимических изменений, отношение которых к эффектам на микротрубочки не всегда ясно.

К числу таких повреждений относят следующие: конкуренцию за транспорт аминокислот в клетки, ингибирование биосинтеза пуринов, ингибирование синтеза РНК, ДНК и белков, нарушение липидного метаболизма, увеличение содержания в клетках окисленного глютатиона, ингибирование гликолиза и высвобождения гистамина тучными клетками, изменения в высвобождении антидиуретического гормона, ингибирование цАМФ фосфодиэстеразы, нарушение функции клеточной мембраны и др.. Несмотря на то что алкалоиды Винка относят к ингибиторам митоза, нельзя исключить того, что повреждение и других клеточных мишеней может иметь отношение к их противоопухолевому эффекту в условиях организма. Известно также, что эти препараты нарушают целостность некоторых клеток, например тромбоцитов, в составе которых много тубулина. VCR имеет большее сродство к тубулину, чем VBL, и обладает более высокой нейротоксичностыо.

Алкалоиды Винка вызывают морфологические изменения и гибель нормальных и опухолевых клеток в G1- и S-фазах клеточного цикла и митозе. Причины различной чувствительности нормальных и опухолевых клеток к цитотоксическому действию этих препаратов неясны. Возможно, это связано с различиями в связывании с препаратом разных изоформ тубулина, разнице в проницаемости клеток для препарата и времени его удерживания в клетке, в содержании других факторов, имеющих отношение к взаимодействию препарата и тубулина.

Недавно установлено, что антимикротубулярные агенты тормозат ангиогенез. В культуре эндотелиальных клеток наблюдается ингибирование их пролиферации и других процессов, имеющих отношение к ангиогенезу, при концентрациях винбластина 0,1 — 1,0 пмоль/л, что значительно ниже его цитотоксической концентрации для опухолевых клеток. Подобные эффекты выявлены при наблюдениях на животных. Имеет ли этот антиангиогенный эффект значение в противоопухолевой активности препаратов у человека, пока неясно. Механизм гибели клеток при действии алкалоидов Винка — апоптоз.

Индуцированный этими препаратами апоптоз не зависит от р53. В то же время утрата клетками белка р21, контролирующего прохождение клеток в митоз через «сверочные» точки G2 — М, усиливает чувствительность клеток к алкалоидам Винка.

Механизмы устойчивости к алкалоидам Винка довольно хорошо изучены. Основной механизм устойчивости — снижение накопления и удерживания препарата в клетках, что связано с феноменом плейотропной или множественной лекарственной устойчивости клеток к большому классу препаратов природного происхождения (антрациклинам, эпиподофилотоксинам, таксанам, актиномицину D, колхицину). В основе этого механизма лежит гиперэкспрессия гена MDR1, кодирующего мембранный транспортер Pgp (P-170). Устойчивость может быть связана также с функцией другого белка-транспортера MRP. Другой механизм устойчивости, идентифицированный in vitro, — изменения связывающего ГТФ домена тубулина, что снижает чувствительность тубулина к повреждающему действию препаратов.

Препараты метаболизируются в печени и быстро попадают в желчь. У человека идентифицировано до 11 различных метаболитов препаратов. Через 72 ч после введения с мочой выводится 12 %, с калом — 70 % препарата.

- Читать "Этопозид и тенипозид - механизм действия"

Оглавление темы "Препараты для химиотерапии":