Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Характеристика гена PML (promyelocytic leukemia gene) - функции

Ген-супрессор PML (15q22) кодирует синтез фосфобелка, который образует в ядерном матриксе так называемые макромолекулярные «PML-тельца». Данный белок многофункционален и участвует в контроле апоптоза, пролиферации и старения клеток (senescence), обеспечивая их устойчивость к проапоптотическим и дифференцировочным стимулам. Сигнальные пути его регуляции непосредственно связаны с активностью таких важных для жизнеобеспечения клеток генов, как ТР53, RB, RAS, ATM н гистоновая деацетилаза HDAC1.

Название гена свидетельствует об его участии в развитии ОПЛ. Поскольку нарушения в контроле программированной клеточной гибели играют важнейшую роль в патогенезе как солидных опухолей, так и лейкозов, изучение активности данного гена привлекает пристальное внимание не только молекулярных биологов, но и гематологов.

При ОПЛ наблюдается уменьшение количества нормального белка PML вследствие характерных для многох генов-супрессоров делеций одного из аллелей. Кроме того, данный ген вовлечен в хромосомную транслокацию t(15;17), характерную для более чем 90 % случаев ОПЛ.

Реципрокные хромосомные транслокации, ассоциированные с ОПЛ, всегда затрагивают ген RARA (retinoic acid receptor alpha), локализованный на хромосоме 17, продукт которого является членом суперсемейства рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов. В результате транслокаций образуются химерные «слитные» белки с продуктами гена-супрессора PML при t(15;17)(q22;q11.2-ql2) или, значительно реже, генов PLZF при t(11;17), NPM, NuMA и Stat5b.

Биологические и биохимические механизмы регуляции транскрипции как мутантных, так и соответствующих нормальных форм RARA и их партнеров, генов PML и PLZF, в основном понятны. Возникающие в результате хромосомных перестроек химерные белки, связываясь с гистонами, участвуют в процессе аберрантного деацетилирования хроматина, приводящего к его кондексации и нарушению процесса транскрипции многих генов. В частности, они угнетают транскрипцию генов, вовлеченных в дифференцировку миелоидных клеток (гранулоцитов), а также генов, участвующих в метаболизме ретиноевой кислоты.

Кроме того, «слитный» онкобелок PML/RARA служит антагонистом функции PML благодаря его способности создавать гетеродимеры с нормальным белком PML, которые легко транспортируются в цитоплазму. В результате в клеточном ядре критически снижается уровень белка PML, что вызывает усиление пролиферации и влияет на процессы клеточной дифференцировки.

Классификация антионкогенов

гены супрессоры опухолевого роста

Генетические изменения, связанные с ингибированием апоптоза, обусловливают усиление способности PML/RARA инициировать ОПЛ, и сроки его развития значительно сокращаются. Опыты на трансгенных мышах показали, что кооперативное действие BCL-2 и PML/RARA приводит к блокированию дифференцировки нейтрофилов в костном мозге, накоплению незрелых промиелоцитов, тромбоцитопении и в конечном счете к развитию острого лейкоза.

При обработке клеток ретиноевой кислотой она, связываясь со своим рецептором, обладающим высокой аффинностью, блокирует патологическое действие химерных белков. В результате этого индуцируется регуляция PML и подобных ему генов de novo и происходит реактивация нормальной дифференцировочной программы. Вследствие этого в стандартных схемах комбинированной химиотерапии при ОПЛ часто используют транс-ретиноевые кислоты (ATRA) и некоторые цитокины.

Однако следует учитывать, что реализация различных генетических перестроек, приводящих к развитию одной и той же патологии, идет по разным сигнальным путям. У пациентов, у которых отмечаются транслокация t(15;17) и экспрессия химерного белка PML/RARA, регистрируют выраженный ответ на химиотерапию и лечение ретиноевой кислотой, в то время как при t(11;17) ответ значительно хуже. Это становится понятным, если учесть, что ретиноевая кислота в высоких дозах усиливает ацетилазную активность гистонов, высвобождая их только из комплексов PML/RARA, но не из PLZF/RARA.

Применение современных молекулярных подходов с использованием техники микрочипов позволило выявить гены, вовлеченные в ответ на воздействие ретиноевой кислоты в миелоидных клетках, продуцирующих белок PML/RARA. Установлено, что в ростингибирующие процессы, связанные с активацией ретиноевой кислоты, вовлечен еще один ген-супрессор — Tifla, продукт которого служит партнером PML и выполняет роль коактиватора транскрипции ретиноевой кислоты. При развитии же ОМЛ в качестве мишени в настоящее время признают ген-супрессор В94.

Он активно экспрессируется клетками костного мозга здоровых доноров и больных ОМЛ подгруппы МО — М2, но не определяется в клетках костного мозга пациентов с ОПЛ. Это еще одно свидетельство необходимости различать агенты, стимулирующие либо дифференцировку, либо апоптоз, в связи с чем дифференциальная генная диагностика может оказаться очень полезной.

Терапия ретиноевой кислотой — первый и яркий пример ген-направляемой дифференцированной терапии в лечении острых лейкозов. В настоящее время в целях диагностики и определения тактики лечения, наверное, проще определять именно транслокации, но в недалеком будущем будет завершен детальный молекулярно-биологический анализ и получены ответы на вопросы не только о том, функции каких генов и каким образом нарушаются при таких перестройках, но и о сигнальных путях реализации этих функций. Это, несомненно, расширит возможности выбора адекватной химио- и генотерапии.

- Вернуться в раздел "онкология"

Оглавление темы "Интерфероны. Онкогены":
  1. Антипролиферативное действие интерферонов - механизмы
  2. Влияние интерферона на дифференцировку клеток
  3. Побочные эффекты лечения интерферонами - осложнения
  4. Лечение заболеваний интерферонами - применение ИФН
  5. Общая характеристика онкогенов
  6. Онкогены в системе передачи сигналов стимулированных PDGF
  7. Лечение рака лёгких в Израиле
  8. Тирозинкиназы и G-белки в системе передачи сигналов
  9. Ядерные протоонкогены и факторы транскрипции в системе передачи сигналов
  10. Супрессоры опухолевого роста - антионкогены. Классификация
  11. Характеристика гена PML (promyelocytic leukemia gene) - функции