Советуем для ознакомления:

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Хлорэтиламины: эмбихин, хлорамбуцил, мелфалан

В настоящее время в онкогематологии продолжают использоваться препараты алкилирующего механизма действия, созданные в 50—60-е годы XX в.

Эмбихин (син.: мустарген, Nitrogen mustard, Chloramin, Chlorethamine, HN2, Kloramin).

Эмбихин — один из первых противоопухолевых препаратов, который используется и сейчас при лечении лимфогранулематоза.
Поступление эмбихина в клетки происходит путем активного транспорта через транспортные пути для природного субстрата холина.

Алкилирование эмбихином биомолекул проходит несколько этапов.

Первый этап — отщепление хлора, сформировавшаяся при этом карбоновая группа быстро вступает в реакцию с нуклеофильным атомом азота, вследствие чего продуцируется циклический положительно заряженный и очень реактивный азиридиновый остаток. Взаимодействие азиридинового кольца с нуклеофильным участком молекулы-мишени приводит к образованию первого алкилированного продукта (R1— NH2).

Вторая хлорэтильная группа препарата также образует азиридин, который алкилирует другой нуклеофильный участок (R2 — NH2). Таким образом возникает ковалентная сшивка между двумя алкилированными нуклеофилами биомолекулы.

При попадании в организм такие ничем не управляемые алкилирующие группы взаимодействуют с нуклеофильными центрами биомолекул как опухолевых, так и нормальных тканей, что и объясняет низкую избирательность противоопухолевого действия этих препаратов.

Тем не менее это было одно из первых негормональных противоопухолевых лекарств, показавших в клинической практике значительную эффективность при лимфомах. Результаты этих клинических испытаний открыли путь к широкому поиску новых соединений с противоопухолевыми свойствами (как в нашей стране, так и за рубежом).

мелфалан

Хлорамбуцил (син.: лейкеран, хлорбутин, Ambochlorin, Ecloril, Linfolisin) Хлорамбуцил обладает более широким спектром противоопухолевого действия, чем эмбихин. Механизм противоопухолевого действия хлорамбуцила принципиально не отличается от такового эмбихина.

Сарколизин (син. Sarcolysine)

Мелфалан (син.: Melphalan, L-Sarcolysine hydrochloride, Alkeran, Melfalan, phenylalanine mustard hydrochloride)

Одно из направлений поиска новых, более эффективных алкилирующих агентов было основано на предположении, что присоединение алкилирующих групп к метаболитам, активно используемым опухолевыми клетками, может повысить избирательность противоопухолевого действия препаратов.

Уже тогда было известно, что аминокислоты и пептиды проходят через мембраны опухолевых клеток в 4—5 раз быстрее, чем через мембраны нормальных клеток. Успешным результатом развития этого направления в нашей стране было создание препарата capколизина и одновременно в Англии — препарата мелфалана.

Носителем алкилирующих групп в этих препаратах служит аминокислота фенилаланин (DL-форма фенилаланина в сарколизине, L-форма в мелфалане).

Изменения в структуре сделали эти соединения менее реактивными. У препаратов нет различий ни в спектре противоопухолевой активности, ни в токсических эффектах. Оба препарата применяют в онко-гематологии для лечения множественной миеломы и злокачественных лимфом.

Мелфалан и сарколизин поступают в клетку через системы активного транспорта для лейцина и других нейтральных аминокислот. Высокий уровень лейцина в среде защищает клетки от цитотоксичности мелфалана, что может иметь значение для клинической фармакологии этого препарата. Механизм цитотоксического действия сарколизина был достаточно подробно изучен отечественными исследователями.

Как и другие хлорэтиламины, сарколизин и мелфалан алкилируют нуклеиновые кислоты и белки нормальных и опухолевых клеток, вызывая образование сшивок и разрывов в молекуле ДНК, сшивок ДНК-белок. Однако в отличие от эмбихина сарколизин вызывает нарушение энергетических процессов в опухолевых клетках (дыхания и фосфорилирования).

Имеются экспериментальные данные о нарушении сарколизином процессов активного транспорта аминокислот в опухолевые клетки. Электронно-микроскопические исследования показали, что повреждение внешней и внутренней мембран митохондрий опухолей — одно из самых ранних морфологических проявлений цитотоксического действия сарколизина.

Таким образом, работами отечественных исследователей установлены два компонента цитотоксического действия сарколизина: ядерный, проявляющийся в нарушениях структуры и функции ДНК, и мембранный, связанный с повреждениями мембран митохондрий, микросом и лизо-сом. Появлением мембранного компонента авторы объясняли более высокую избирательность противоопухолевого действия сарколизина по сравнению с первыми препаратами этого класса.

- Читать "Цифелин - механизм действия"

Оглавление темы "Противоопухолевая терапия (цитостатики)":
  1. Механизмы действия цитостатиков - фармакодинамика
  2. Прогноз эффективности противоопухолевой терапии - цитостатиков
  3. Алкилирующие противоопухолевые препараты - механизм действия
  4. Хлорэтиламины: эмбихин, хлорамбуцил, мелфалан
  5. Цифелин - механизм действия
  6. Циклофосфан - механизм действия
  7. Стерицит - механизм действия
  8. Миелосан - механизм действия
  9. Кармустин, ломустин - механизмы действия
  10. Триазины (метилирующие агенты) - дакарбазин, прокарбазин